微流控芯片實驗室技術在化學合成中的應用可以釋放新的效率潛力

如果您的實驗室感覺試劑、設備和人員過于擁擠，那么也許是時候縮小規模了。如今，借助微流體技術，您可以隨心所欲地獲得大小。令人驚訝的是，噴墨打印機促成了微流體的誕生，其原理從 1970 年代和 1980 年代開始擴展到生物分析系統，在該系統中，流體可以使用外部泵或儲液器在連續流動的情況下進入微通道. 這些系統將它們與標準實驗室濕器區分開來的兩個關鍵特征是試劑的恒定和可控流量，以及它們的小尺寸，廣泛地量化為在至少一個維度上保持小于一毫米的通道。

隨后幾年的研究、開發和生產尋求優化通道和基底材料、流體運動和輸送，最終目標是將整個生物或化學工作流程密封地隔離在一個小型化設備上，產生一個經驗理想——一個實驗室芯片 (LOC)，或者微型全分析系統 (TAS)。今天，它們經常用于生物醫學研究領域并取得巨大成功，包括基因組制備和分析、高通量篩選平臺以及基于組織培養的疾病建模中的仿生類器官系統研究。它們在合成化學中的成功應用正在出現和加速。

實現小規模的好處

將工作流轉移到 LOC 的內在好處在成本、效率和準確性方面可能是驚人的。小型化具有顯著減少試劑使用的明顯優勢，并且在實驗終點的下游，最大限度地減少浪費、溢出和清理問題，使實驗室工作更整潔、更可持續。 

由外部泵或儲液器引導的連續流動——或者最近的數字化、基于液滴的設備，使用電勢和其他電位來混合或分離溶液——允許精確體積的可重復輸送，以及對反應時間和條件的高度控制. 這些因素有助于促進實時測量、操作和檢測，而不僅僅是在終點，并且不斷增強的從頭到尾保持在芯片上的能力，而無需在中間或終端步驟退出 LOC 以重新- 縮放或重新校準。不太明顯的是，微通道向占據它的流體賦予層流而不是湍流。層流在自然界中很少見，并以重要方式改變流體動力學：1) 它降低了表示慣性力和粘性力之比的雷諾數，減少了試劑的不可預測性和回流，從而提高了混合的保真度；2) 它通過分子擴散促進混合，這在傳統的實驗室器具中是隨機的并且非常耗時。 

擴展到化學合成和微反應器的興起

微流體裝置具有額外的嵌入特性，特別適合于化學合成和實現作為微反應器的新功能，這是一個不斷擴大的研究和生產領域，緊隨其在生物醫學研究中的廣泛應用。在許多方面，這些新發展是互補的，特別是在分子和醫學探針的產生以及藥物合成方面。最重要的是，它們的高表面張力和低重力轉化為高效的傳熱和傳質特性，通常比在標準間歇式反應器中測量的高兩個數量級，這意味著：1) 熱量快速消散；2) 可以很快達到反應平衡。因此，高度放熱（閱讀：潛在爆炸性）有機合成反應通常可以在微反應器中以相當高的效率和產率進行，當它們太危險而無法放大到間歇反應器時。例如，重氮化學可以產生一系列與藥學相關的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產生的不穩定會導致爆炸，通常需要采取包括持續低溫冷卻在內的安全措施。微反應器中的合成可以減輕危險和要求，同時通常可以提高產量并消除不需要的反應副產物。重氮化學可以產生一系列與藥學相關的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產生的不穩定會導致爆炸，通常需要采取包括持續低溫冷卻在內的安全措施。微反應器中的合成可以減輕危險和要求，同時通常可以提高產量并消除不需要的反應副產物。重氮化學可以產生一系列與藥學相關的羥基芳烴和氯芳烴。然而，重氮鹽對光、熱和沖擊敏感。由此產生的不穩定會導致爆炸，通常需要采取包括持續低溫冷卻在內的安全措施。微反應器中的合成可以減輕危險和要求，同時通常可以提高產量并消除不需要的反應副產物。

提高反應效率具有顯著的額外好處。對于正電子發射斷層掃描中使用的放射性標記示蹤劑探針，生產和使用可能會超過它們的快速衰減。此外，效率原則可以通過在通道或更強大的液滴格式中多路復用它們來測試和優化反應條件。通過這種方式，研究人員可以制定策略來實時改變濃度、化合物停留時間和切換溶劑，以提取重要的中間產品，同時提高最終產品的效率。例如，在通過結合二酮和肼生產唑類時。

由于在實驗室/實驗、中試和商業操作之間重新設計合成路線的常見且不可預測的需要，在微型反應器和間歇反應器之間移動以達到生產規模可能會出現問題。然而，向外擴展而不是向上擴展的策略已經取得了初步成功。換句話說，研究人員無需根據規模重新評估合成反應，而是可以維持微反應器規模的操作，同時添加更多等效的微流體設備以達到所需的總輸出。通過這種方式，可以忠實地保持微反應器的小尺寸和物理特性的優點，同時完全避免重新優化。 

注意事項、限制和解決方案

然而，LOC 微反應器存在局限性。實際上，芯片材料決定了可以發生什么樣的合成反應。玻璃，或與硅結合的玻璃，由于其相對惰性的特性，長期以來一直是首選的標準材料。然而，現代 LOC 通常由聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 組成，它賦予了靈活性，可以創建交叉流動通道并使用專門的 Quake 閥控制流量或壓力。 

合成反應中的一個主要問題是像 PDMS 這樣的材料容易被有機溶劑溶脹或溶解。此外，使用大量重力或浮力的反應，包括蒸餾或相分離，通常更適合間歇反應器。最后，多相反應，尤其是固體或沉淀反應物，會堵塞微流體通道。 

為了使藥物發現的合成反應自動化，研究人員已經開始解決這些和其他限制。值得注意的是，原理驗證研究表明，數字微流體裝置 (EWOD) 上的電潤濕使微反應器擺脫了外部壓力要求的束縛，否則會堵塞流動通道，并通過用離子液體封裝它們并驅動它們四處移動來擺脫固定的極性有機溶劑LOC 通過阻力產生的電位。采用多種策略和材料（包括紙張）的各種數字 LOC 設備的開發和改進可能是未來釋放微反應器潛力的最引人注目的一步。