２０世紀(jì)９０年代以來，微型化學(xué)反應(yīng)設(shè)備因其具有結(jié)構(gòu)簡單、無放大效應(yīng)、操作條件易控制和安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，已引起眾多學(xué)者的研究興趣。微型反應(yīng)器通常是指其內(nèi)部流體通道或分散空間尺度在微米量級(jí)的微結(jié)構(gòu)化學(xué)反應(yīng)器。

在這種反應(yīng)器中，由于反應(yīng)體系的傳質(zhì)和傳熱過程獲得極大改進(jìn)，因而可使化學(xué)反應(yīng)過程獲得更高的轉(zhuǎn)化率和收率。按微結(jié)構(gòu)不同，微反應(yīng)器可分為微通道式、毛細(xì)管式、降膜式、多股并流式、微孔列陣式和膜分散式。其中使用最廣泛的是微通道式反應(yīng)器。對(duì)毛細(xì)管微反應(yīng)器，可通過改變毛細(xì)管長度來調(diào)節(jié)反應(yīng)物的停留時(shí)間；而降膜式微反應(yīng)器和多股并流式微反應(yīng)器只在局部獲得微米級(jí)的分散和混合尺度的情況下才適合大通量反應(yīng)；因微孔陣列式和膜分散式微反應(yīng)器是在一個(gè)常規(guī)尺度混合通道內(nèi)集成了眾多微孔結(jié)構(gòu)，所以可高效地完成均相流體的混合和非均相流體的分散過程。這些微反應(yīng)器均可通過增加外場作用進(jìn)一步強(qiáng)化反應(yīng)過程。

１液相反應(yīng)

微反應(yīng)系統(tǒng)很適合需高傳熱傳質(zhì)效率、易產(chǎn)生副反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)速率快的液相反應(yīng)。與氣相相比，由于液體的黏度比氣體高許多，若要進(jìn)行高通量反應(yīng)，就需要較高的壓差。

１.1硝化反應(yīng)

由于硝化是易爆和放熱的反應(yīng)，其傳質(zhì)傳熱過程就成為硝化反應(yīng)的主要控制參數(shù)，因而很適合在微反應(yīng)器中進(jìn)行。前期的研究主要集中在萘、甲苯及苯和苯的衍生物的硝化反應(yīng)。Ａｎｔｅｓ等用Ｎ２Ｏ５為硝化劑，研究了萘在微反應(yīng)器中的硝化反應(yīng)。在常規(guī)反應(yīng)器中，硝化反應(yīng)需要維持低溫；而在微反應(yīng)器中溫度可高達(dá)５０℃，Ｎ２Ｏ５濃度可過量８倍。Ｂｕｒｎｓ和Ｒａｍｓｈａｗ研究了不同黏度（２～２０ｃｍ／ｓ）和溫度（６０和９０℃）下苯的硝化反應(yīng)。研究表明，隨Ｈ２ＳＯ４濃度增大，反應(yīng)速率可明顯提高，副產(chǎn)物二硝基苯的含量也明顯降低。在甲苯的硝化中，產(chǎn)物中二硝基甲苯的含量提高很大。當(dāng)Ｈ２ＳＯ４濃度為８０％時(shí)，二硝基甲苯的轉(zhuǎn)化率隨酸／有機(jī)相體積比升高而增大。在相同反應(yīng)速率下，微反應(yīng)器中副產(chǎn)物含量比現(xiàn)有工業(yè)設(shè)備中降低很多。由于Ｎ，Ｎ?二烷基尿素的硝化產(chǎn)物被廣泛用作增塑劑，Ａｎｔｅｓ等研究了它在微通道反應(yīng)器中的硝化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單硝基尿素衍生物產(chǎn)率可高達(dá)１００％。Ｋｎａｐｋｉｅｗｉｃｚ等研究了２?異丙氧基苯甲醛在硅玻璃微反應(yīng)器中的硝化反應(yīng)，２?異丙氧基?５?硝基苯甲醛的產(chǎn)率從常規(guī)反應(yīng)器中的３８％提高到８７％，產(chǎn)量達(dá)到１３ｇ／ｈ。Ｃｈｅｎ等在微反應(yīng)器中一步法合成了地樂酚除草劑，與常規(guī)兩步法操作相比，反應(yīng)過程中省去了分離中間的操作，同時(shí)減少了溶劑的使用。在數(shù)秒的停留時(shí)間下，Ｎ?（１?乙基丙基）?３，４?二甲基?２，６?二硝基苯胺的轉(zhuǎn)化率可達(dá)１００％，選擇性可達(dá)９７％。

1.2酯化反應(yīng)

生物柴油為混合脂肪酸的甲酯，在常規(guī)反應(yīng)器中由脂肪酸甘油酯和甲醇經(jīng)酯交換生成。Ｈａｓｗｅｌｌ等在硼硅酸鹽玻璃微反應(yīng)器中研究了一系列羧酸酯化反應(yīng)，分別合成了乙酰甘氨酸的乙酯和苯基酯，轉(zhuǎn)化率從９１％提高至１００％。張利雄等將一定比例的油酸、低碳醇及無機(jī)堿催化劑的混合物注入到微通道反應(yīng)器中，在常壓和２０～６５℃下進(jìn)行酯化反應(yīng)。當(dāng)微通道內(nèi)徑為0.1～2.0ｍｍ時(shí)，在常壓和９０～１７０℃下，控制停留時(shí)間為５～６０ｍｉｎ，脂肪酸酯產(chǎn)率可高達(dá)97.1％。當(dāng)硝酸和異辛醇按１∶１進(jìn)料，反應(yīng)溫度控制在３５℃以下，液體空速為４０００ｈ－１時(shí)，生成的硝酸異辛酯純度可達(dá)９９.５％，收率達(dá)到９９.１％。而在三頸瓶中進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，硝酸異辛酯的純度雖可達(dá)９９.３％，但收率僅為９６.５％（加添加劑）。

1.3酶催化反應(yīng)

由于酶能夠在常溫常壓下催化反應(yīng)，并且具有較高的選擇性，因而越來越多的研究者運(yùn)用酶來催化反應(yīng)，例如苯酚的生物催化氧化。Ｍａｒｕｙａｍａ等在兩相流微通道反應(yīng)器中進(jìn)行了漆酶催化的ｐ?氯酚降解反應(yīng)。通過增加接觸面，提高了ｐ?氯酚的轉(zhuǎn)化率。Ｂｅｌｄｅｒ等在微反應(yīng)器中用環(huán)氧化物水解酶突變體將環(huán)氧丙基苯基乙醚催化水解成了相應(yīng)的二醇，轉(zhuǎn)化率從常規(guī)反應(yīng)器中的２２.０％提高到４３.０％，目標(biāo)化合物的含量在４９％～９５％之間。Ｋａｎｎｏ等［３０］在ＰＭＭＡ微反應(yīng)器中，在３７℃下，將ｐ硝基苯半乳糖皮蒽定量水解為Ｄ?半乳糖，并且反應(yīng)速率是常規(guī)反應(yīng)器的５倍多。

1.４相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化是一種常用的加速兩液相間反應(yīng)的方法。Ｈｉｓａｍｏｔｏ等在微反應(yīng)器中制備。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物溶解在有機(jī)相里，而非有機(jī)相溶解在水相里。Ａｈｍｅｄ?Ｏｍｅｒ等將分段流、相轉(zhuǎn)移催化劑和超聲技術(shù)結(jié)合起來，考察了乙酸對(duì)硝基苯酯的水解反應(yīng)。隨著反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑Ｂｕ４ＮＨＳＯ４，反應(yīng)速率加快。Ｋｉｔａｍｏｒｉ等以乙基酮環(huán)戊羧酸酯與溴芐的烷基化反應(yīng)為模型，研究了微反應(yīng)器中的兩相反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)溫度為常溫，流速為１.２μＬ／ｍｉｎ時(shí)，烷基化產(chǎn)率可達(dá)９６.０％，而在常規(guī)反應(yīng)器中，產(chǎn)率只有４９％。

1.５聚合反應(yīng)

聚合過程通常采用懸浮或者乳化聚合。在懸浮聚合中，通過加入表面活性劑，將單體分散到水相中。Ｎａｋａｓｈｉｍａ等用膜乳化微反應(yīng)設(shè)備完成了一系列聚合反應(yīng)。

由于反應(yīng)器壁上的積垢會(huì)抑制鏈反應(yīng)的進(jìn)行，因而Ｂａｙｅｒ等以丙烯酸酯的自由基聚合反應(yīng)為例，研究了如何提高單體和引發(fā)劑之間的均化作用。在反應(yīng)溫度１５０℃，壓力１.６ｋＰａ，流量６～８ｋｇ／ｈ和停留時(shí)間為４０ｍｉｎ的條件下，在微混合器中可很好地完成聚合。由于強(qiáng)化了單體和引發(fā)劑之間的混合，未出現(xiàn)相對(duì)分子質(zhì)量超過６×１０４的產(chǎn)物，從而可防止堵塞管狀反應(yīng)器。在常規(guī)聚合器中，控制聚合物的平均相對(duì)分子質(zhì)量和相對(duì)分子質(zhì)量分布常是個(gè)難題。而在微混合器中則能快速混合和更好地控制快速反應(yīng)，因而反應(yīng)結(jié)果明顯比常規(guī)反應(yīng)器好。考慮到微反應(yīng)系統(tǒng)的特殊優(yōu)點(diǎn)，ＴａｋｅｓｈｉＨｏｎｄａ等選取ＮＣＡ的聚合為模型反應(yīng)，研究了在微反應(yīng)器中制備聚合產(chǎn)物的特點(diǎn)，證明微反應(yīng)器中生成的聚合物相對(duì)分子質(zhì)量分布較窄。

1.６氧化反應(yīng)

Ｋｒａｕｔ等在微反應(yīng)器中以Ｆｅ（ＮＯ３）３為催化劑，Ｈ２Ｏ２為氧化劑，將乙醇氧化成乙酸。在反應(yīng)器進(jìn)口溫度為７０～１１５℃，壓力為０.３～０.５ｋＰａ，停留時(shí)間為３ｓ條件下，乙醇的轉(zhuǎn)化率可達(dá)９９％，乙酸的選擇性也可達(dá)９９％，時(shí)空轉(zhuǎn)換率為常規(guī)反應(yīng)器的７００多倍。

此外，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ研究了微反應(yīng)器中一系列的Ｍｏｆｆａｔ?Ｓｗｅｒｎ反應(yīng)，當(dāng)三氟醋酸酐作為ＤＭＳＯ的引發(fā)劑時(shí)，反應(yīng)溫度為０℃，停留時(shí)間為０.０１ｓ的轉(zhuǎn)化率可達(dá)９０％，環(huán)己烯酮的收率可達(dá)８９％。

Ｍｉｋａｍｉ等研究發(fā)現(xiàn)納米流動(dòng)系統(tǒng)可使Ｂａｅｙｅｒ?Ｖｉｌｌｉｇｅｒ氧化的區(qū)域選擇性得到增強(qiáng)。將Ｓｃ３和２?甲基環(huán)己烯酮的混合液以及３０％的過氧化氫溶液分別從２個(gè)入口加入到混合器中，在停留時(shí)間為８.１ｓ，流速為１００ｎＬ／ｍｉｎ的情況下，２?甲基環(huán)己烯酮的轉(zhuǎn)化率高達(dá)９１.０％，區(qū)域選擇性更高達(dá)１００％；而在常規(guī)反應(yīng)器中，２?甲基環(huán)己烯酮的轉(zhuǎn)化率只有２８％，區(qū)域選擇性反為６９％。

Ｓｔｅｖｅｎｓ等嘗試了酮在微反應(yīng)器中的Ｂａｙｌｉｓ?Ｈｉｌｌｍａｎ氧化重排反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)物流速為１.４ｍＬ／ｍｉｎ，停留時(shí)間為１１８ｍｉｎ時(shí)，生成的酯產(chǎn)率可達(dá)８２％，采用止流法可使產(chǎn)率增加到９５％（停留時(shí)間為５９０ｍｉｎ）。

此外，用微通道反應(yīng)器能明顯提高過氧乙酸、反?１，２?環(huán)己二醇、甲乙酮過氧化物、不穩(wěn)定的過氧化羧酸和叔丁基過氧化新戊酸酯等的合成產(chǎn)率和選擇性。

1.７烷基化反應(yīng)

Ｗｏｒｚ等以二取代甲胺為原料，研究了芳香族衍生物在微通道反應(yīng)器中的甲基化反應(yīng)。雖然與常規(guī)反應(yīng)器中產(chǎn)率相同95%，但反應(yīng)溫度卻可由-70℃（分批操作）提高到微反應(yīng)器中的０℃，反應(yīng)時(shí)間由１５ｍｉｎ縮短為６ｓ。Ｌｕ等在硅硼酸鹽玻璃微反應(yīng)器中合成了一系列同位素標(biāo)記化合物。當(dāng)反應(yīng)流速為１.０μＬ／ｍｉｎ時(shí)，產(chǎn)物平均收率RCY可達(dá)８８.０％。由羧酸甲基化制備苯二氮受體的配體時(shí)，在優(yōu)化反應(yīng)條件下（流速為１.０μＬ／ｍｉｎ）產(chǎn)物平均收率（ＲＣＹ）可達(dá)６５.０％。由于１，３，５?三甲氧基苯的選擇性親電取代反應(yīng)是個(gè)放熱反應(yīng)，反應(yīng)熱易造成多烷基化反應(yīng)，因而在常規(guī)反應(yīng)器中二烷基化產(chǎn)物可占４６％。反應(yīng)溫度由常規(guī)反應(yīng)器中－１０℃降低到－７８℃時(shí)，單烷基化產(chǎn)物的產(chǎn)率由常規(guī)反應(yīng)器３０.０％提高到了９２.０％，二烷基化產(chǎn)物含量則由１８％降至４％。Ｋｉｔａｍｏｒｉ等研究了乙基酮環(huán)戊羧酸酯和溴芐在微反應(yīng)器中的烷基化反應(yīng)，產(chǎn)率由常規(guī)反應(yīng)器中的４９％提高至９６％。

1.８加成反應(yīng)

Ｎａｇａｋｉ等在微反應(yīng)器中研究了芳基鋰及其衍生物與草酸二烷基的反應(yīng)，在使用１∶１快速混合后，原料轉(zhuǎn)化率由常規(guī)反應(yīng)的８３％提高到９８％。Ｗｉｌｅｓ等在微反應(yīng)器中以一系列１，３?二酮為原料，用有機(jī)堿催化制備烯醇化物，隨后烯醇化合物和一些michel受體反應(yīng)，生成1.4加成產(chǎn)物。通過使用止流法，轉(zhuǎn)化率由１５％提高至３４％。當(dāng)將停留時(shí)間延長到１０ｓ時(shí)，其轉(zhuǎn)化率可高達(dá)１００％。hessel等和koch等以氯化苯鎂和三甲基硼酸為原料，考察了在４種微反應(yīng)器中通過格氏加成反應(yīng)來制備苯硼酸的反應(yīng)。最佳結(jié)果如表１所列。

表１苯硼酸在４種反應(yīng)器中的參數(shù)比較

為了除去合成烯胺過程中產(chǎn)生的水，通常需要高沸點(diǎn)溶劑和高溫。但在硼硅酸鹽玻璃微反應(yīng)器中，當(dāng)反應(yīng)溫度為２５℃，停留時(shí)間為２０ｍｉｎ時(shí)，原料的轉(zhuǎn)化率可達(dá)４２％。此外，微反應(yīng)器也被廣泛應(yīng)用于有機(jī)鋰試劑加成、格氏反應(yīng)、３?羥甲基吲哚制備、異戊烯和α?對(duì)甲基苯乙烯的環(huán)加成dielsAlder反應(yīng)、仲胺和α，β?不飽和羰基化合物（氰基）的加成、二乙基丙二酸酯和c60富勒烯的環(huán)加成等反應(yīng)中。

1.９縮合反應(yīng)

多肽和多肽類物質(zhì)正被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)，多肽合成方法是很多制藥企業(yè)致力開發(fā)領(lǐng)域。watts等在電動(dòng)學(xué)控制條件下，在微反應(yīng)器中進(jìn)行了多肽的合成研究。當(dāng)使用５倍量的ＤＣＣ，且采用止流法時(shí)，多肽產(chǎn)率可達(dá)９３％（表２）。

表２微反應(yīng)器和常規(guī)反應(yīng)器在多肽縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

非均相催化已被廣泛應(yīng)用于精細(xì)化學(xué)品和藥物的合成，在常規(guī)反應(yīng)器中需對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行催化劑的后處理，而在微反應(yīng)器中使用固載催化劑，則可省略此操作。Greenway等在硼硅酸鹽玻璃微反應(yīng)器中研究了在常溫、停留時(shí)間為６ｓ情況下的連續(xù)Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)率可達(dá)６８％；而在常規(guī)反應(yīng)器中分批操作時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長達(dá)８ｈ，產(chǎn)率僅為６０％。

Salini Mososavi等在電滲流微反應(yīng)器中進(jìn)行了重氮化反應(yīng)，wootton等研究了在流體動(dòng)力學(xué)控制下，在微反應(yīng)器中的相似反應(yīng)。Hisamoto等在玻璃微反應(yīng)器中用相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成了偶氮化合物。在使用玻璃微反應(yīng)器，停留時(shí)間為２.３ｓ的情況下，轉(zhuǎn)化率可達(dá)１００％，而在普通的玻璃攪拌容器中，反應(yīng)１０ｍｉｎ的轉(zhuǎn)化率僅為８０％。

此外，微反應(yīng)器已廣泛用于Kumada Corriu反應(yīng)、Aldol合成、Hantzsch反應(yīng)、Sonnogashira縮合、Suzuki Miyaura縮合、Paal Knorr反應(yīng)、Mozoki Heck反應(yīng)、Witting反應(yīng)、Knoerenagel反應(yīng)、Baylis Hillman反應(yīng)和Henmetberger Knittel反應(yīng)等。

文獻(xiàn)來源應(yīng)用化學(xué)DOI：10.3724/SP.J.1095.2013.20617作者：何偉 方正等（文章有部分刪減轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除）