摘要: 采用具有高傳熱系數和強耐腐蝕性的雙溫區碳化硅微通道反應器，在10 min內實現了乙酰苯胺的氯磺化反應，對乙酰氨基苯磺酰氯的產率高達96%，中試生產的產率為92%.該反應的第一階段采用較低溫度（40℃），有利于生成對位磺化產物對乙酰氨基苯磺酸；第二階段采用較高溫度（100℃），加速了對乙酰氨基苯磺酰氯的生成.為了考察這一反應體系的實用性，將其應用于抗菌消炎藥柳氮磺胺吡啶的合成，通過氯磺化、氨化、堿性水解、重氮化和偶聯等五步反應，以75%的總產率獲得目標產物.兩步連續反應不僅解決了對乙酰氨基苯磺酰氯合成過程中釜式反應器存在的反應溫度低導致的反應慢、溫度高又難以控制反應并伴有副產物生成的問題，也避免了反應過程中因大量放熱而產生的安全隱患，還減少了間歇生產過程中使用大過量的氯磺酸引發的環境污染.以上研究為對乙酰氨基苯磺酰氯及其磺胺類藥物的工業化大規模生產提供了技術支持.

對乙酰氨基苯磺酰氯是醫藥上經常使用的磺胺類藥物的關鍵中間體(圖 1), 目前最常用的合成方法是采用乙酰苯胺與過量HSO3Cl反應.由于乙酰苯胺在氯磺酸中的溶解性較差, 如果將所需反應量的氯磺酸全部加入乙酰苯胺中, 反應體系比較粘稠, 難以充分攪拌, 反應就不完全, 純化也比較困難; 若使用過量的氯磺酸, 將乙酰苯胺分批加入反應體系, 雖然可以解決反應中的部分問題, 但反應加料時泄露的氯化氫氣體致使生產環境惡劣.由此可見, 該方法不僅存在嚴重的安全隱患, 排放的過量氯磺酸造成的環境問題更是不容小覷, 許多生產企業因此被迫停產。

圖 1.  由對乙酰氨基苯磺酰氯制備的磺胺藥物

文獻報道的其它方法主要有:以SO3為磺化試劑, 再與其它酰氯化試劑反應; 利用略高于化學計量的HSO3Cl和P2O5、PCl5、SOCl2反應; 甚至利用Cl2和SO2來制備.這些方法在一定程度上解決了產率偏低、產物純度較低等問題, 但它們的引入既增加了反應的復雜性, 又增加了反應成本和廢水處理的難度, 故在實際生產操作中, 與單純使用氯磺酸相比仍不具備競爭性.另外氯磺化反應是一個大量放熱反應, 不管采用何種加料方法, 都會因反應體系粘稠, 導致熱量傳遞困難, 溫度難以控制.理想溶劑的加入, 不僅對反應的傳質、傳熱和控溫起到了積極作用, 而且使反應的可控性和產品質量有了很大提高.傳統釜式反應器由于反應熱移除不夠高效, 致使較大規模生產仍然需要很長的反應時間, 導致副產物增加, 嚴重影響了生產效率.

尋找安全、高效、環保的綠色合成路線是近年來有機合成發展的趨勢.微通道反應作為一項新興的合成技術, 在過去的短短十幾年發展迅速, 已在藥物、精細化工產品及其中間體的合成中得到了廣泛應用.微通道連續流反應器本質上是一種管道式反應器, 具有高效傳質和傳熱、反應時間短、反應溫度易控、可連續化和本質安全等優點, 故比普通的管道反應器更加高效.它包括化工單元所需要的混和器、換熱器、反應器、控制器等單元, 其優異的傳質、傳熱能力使反應速度比常規釜式反應器提高了近百倍.此外, 由于該反應體系體積小, 容易控制, 既可用于實驗室合成, 也能快速實現從實驗室到工廠的放大合成.微通道反應器的應用范圍廣, 不僅在有機合成、無機合成、生命科學、快速檢測、同位素標記反應等實驗室被廣泛使用, 而且在工業界有效降低了諸如磺化、硝化、氧化、過氧化、氯化、氟化、光氣化、胺化、重氮化、疊氮化、氫化等重點監管的生產工藝的危險性, 是一種非常有應用價值的反應設備.國內科學家在這一研究領域也取得重大進展.

本文將報道利用雙溫區碳化硅微通道反應器實現乙酰苯胺的氯磺化反應的優化條件與工藝, 將這一反應放大至1000 mol規模, 以探索其工業化大規模生產的可行性, 還將其應用于抗菌消炎藥物柳氮磺胺吡啶的合成, 以證明該反應體系的實用性.

1.   結果與討論

乙酰苯胺的氯磺化反應分為兩個連續的步驟進行:第一步為對乙酰氨基苯磺酸的合成, 第二步為磺酸和氯磺酸制備對乙酰氨基苯磺酰氯(Scheme 1).較低溫度有利于第一步反應, 既可避免鄰位發生磺化反應, 又可防止焦油狀物質的生成; 較高溫度則有利于最終產物磺酰氯的合成.在較低溫度下, 即使添加5 equiv. HSO3Cl, 仍有部分對乙酰氨基苯磺酸未能完全反應[5].因此, 通常在低溫下反應一段時間完成第一步反應, 再升高溫度繼續第二步反應.

圖式 1.  乙酰苯胺氯磺化反應的兩個步驟

鑒于微通道反應器具有非常優異的傳質、傳熱能力, 首先嘗試在較低溫度下完成這一反應.實驗室使用一套由6組反應模塊組成的雙溫區碳化硅微通道反應器, 每組反應模塊的持液量(模塊通道體積, 即反應液體積)為11 mL, 通道的尺寸為0.8 mm×0.8 mm, 通道的花紋如圖 2所示.前4組為第一控溫區, 后2組為第二控溫區, 布局圖如圖 3所示.

圖 2.  微通道反應器的通道圖案

圖 3.  重氮化反應雙溫區反應器布局圖

首先嘗試用固定的反應溫度試驗反應情況.將乙酰苯胺(270.4 g, 2.0 mol)溶解在CH2ClCH2Cl (DCE)中配成溶液(1500 mL), 將HSO3Cl (582.7 g, 5.0 mol)也溶于DCE中配成溶液(900 mL).通過加熱油的循環將反應模塊的溫度控制在25 ℃(此時油浴的溫度為30~31 ℃), 待反應模塊溫度穩定后, 將背壓閥調至303 kPa, 啟動進樣泵, 兩個泵同時分別以7.5和4.5 mL/min的流量泵入乙酰苯胺的DCE溶液與氯磺酸的DCE溶液, 待反應穩定后, 分別于5、10 min時取樣檢測, 還有較多乙酰苯胺原料沒有轉化(表 1, 編號1), 表明該溫度下反應并不完全.繼續升溫至40和55 ℃, 雖然原料都沒有完全轉化, 但剩余量越來越少(表 1, 編號2~3).當溫度升至70 ℃時, 取樣檢測顯示乙酰苯胺已經完全轉化, 但體系中檢測到仍有少量的對乙酰氨基苯磺酸, 分離純化后得到84%的對乙酰氨基苯磺酰氯(表 1, 編號4).為了進一步提升轉化率和產率, 將反應溫度提升到85 ℃; 結果顯示, 不僅乙酰苯胺已完全轉化, 而且沒有任何對乙酰氨基苯磺酸殘留, 但反應的產率并沒有提高, 可能由于少量焦油狀物的生成導致這一結果(表 1, 編號5).上述結果說明, 微通道反應器將反應時間由原來幾個小時縮短到10 min以內, 反應速度率大大提高; 但起始反應溫度較高對反應不利, 容易生成焦油狀雜質.

 表 1  乙酰苯胺在1, 2-二氯乙烷中的氯磺化反應

據此, 將反應設定在兩個不同溫度的溫區進行.因為較低溫度有利于降低磺化的副產物和焦油的生成, 較高溫度則有利于磺酰氯的生成, 因此, 把第一溫區的溫度降至70、55和40 ℃, 把第二溫區的溫度維持在85 ℃, 發現反應都能進行徹底, 產率也逐漸提高(表 1, 編號6~8).當把第一溫區的溫度降到25 ℃時, 檢測到少量磺酸沒有轉化為磺酰氯, 但產物的產率并沒有明顯降低, 仍有保持在91%(表 1, 編號9).當第一溫區的溫度仍設為25 ℃, 第二溫區的溫度升至100 ℃, 則磺酸可以完全酰氯化, 產率提升不明顯, 還觀察到微量焦油狀物質(表 1, 編號10).出現這一現象的原因可能是第一溫區的反應溫度太低, 乙酰苯胺在第一溫區沒有完全轉化, 部分剩余的乙酰苯胺在100 ℃反應造成的.保持第二溫區的溫度不變, 第一溫區的溫度分別升至30和35 ℃, 發現反應進行得很徹底, 產率也明顯提高, 并且沒有觀察到焦油狀物質(表 1, 編號11~12).

為了提升反應效率, 當把第一溫區的溫度升至40 ℃, 反應能夠順利進行, 產率和反應液顏色均無明顯變化; 將進樣速度提升60%, 反應也能順利進行, 產率和反應現象依然保持; 當進樣速度提升100%, 即乙酰苯胺溶液和氯磺酸溶液的流量分別為15和9 mL/min時, 反應發生了明顯變化, 反應液中有一些焦油狀物質, 產率也隨之降低(表 1, 編號13~15).這一結果再次表明, 如果乙酰苯胺在第一溫區轉化不完全, 接著在高溫下反應容易生成副產物, 致使產率降低.在此反應條件下降低氯磺酸的用量, 導致反應不完全(表 1, 編號16).

以表 1中編號13的反應條件為標準條件, 進一步考察乙酰苯胺在不同溶劑中的反應情況.乙酰苯胺在CHCl3、CH2ClCH2CH2Cl、CHCl2CH2Cl中都能完全轉化, 產率分別為93%、95%、96%. CH2Cl2因沸點較低, 不合適做此反應的溶劑.

乙酰苯胺氯磺化的連續運行實驗表明了該反應優異的重現性.以2 mol的乙酰苯胺在1500 mL的DCE中的反應為例, 以表 1中編號13的反應條件為標準, 3次重復實驗結果分別為:第一次反應完成時間為203 min時, 產率為94%;第二次反應完成時間為205 min, 產率為95%;第三次反應完成時間為205 min, 產率為93%.

與釜式反應器相比, 該反應的放大效應不明顯, 方便直接放大反應規模.中試實驗使用單片反應模塊持液量為338 mL、通道尺寸為4 mm×4 mm的反應器, 經優化的反應條件為:第一溫區裝了8片反應模塊, 溫度設為35 ℃, 第二溫區裝了4片反應模塊, 溫度設為100 ℃; 將乙酰苯胺(136 kg, 1006 mol)配成900 L的DCE溶液, 流量為720 mL/min; 氯磺酸(292 kg, 2506 mol)配成600 L的DCE溶液, 流量為480 mL/min.反應器末端加一片反應模塊作為換熱器, 外循環水的溫度控制在25~35 ℃之間, 不再使用背壓閥, 磺化液用2000 L的搪瓷反應罐接收, 1262 min后反應完畢, 后處理得到215 kg產品, 產率為92%.與傳統的釜式反應相比, 有明顯的優點, 具體情況見表 2.使用微通道反應器, 節省了人工、減輕了勞動強度、提高了反應產率, 氯磺酸的使用量減少了49%, 硫酸和鹽酸排放量分別減少了62%, 有機物(折純為乙酰苯胺)排放量減少了55%.

表 2  乙酰苯胺氯磺化反應在釜式和微通道反應器中反應對比

按照表 1中編號13的反應條件和反應規模, 用乙酰苯胺氯磺化產物的DCE溶液作為原料, 實現了柳氮磺胺吡啶的合成.乙酰苯胺氯磺化反應結束后, 反應液倒入碎冰中以水解未反應的氯磺酸, 進一步使后處理得到的對乙酰氨基苯磺酰氯DCE溶液與2-氨基吡啶直接反應, 得到2-氨基吡啶的對乙酰氨基苯磺酰胺, 該產物經過水解、重氮化、與水楊酸偶合, 以良好的產率(四步反應總產率為75%)得到柳氮磺胺吡啶.在重氮化反應過程中也使用了微通道反應器, 避免了釜式反應器重氮化偶合過程中溫度難以控制的問題, 大大減少了焦油狀產物的生成, 顯著提高產物的產率和質量.

4-氨基苯磺酰-2'-氨基吡啶(50.0 g, 200 mmol), 鹽酸(31%, 70.8 g, 602 mmol), 加蒸餾水配成500 mL的水溶液A由泵1以10 mL/min進樣; 亞硝酸鈉(14.5 g, 210 mmol)配成150 mL的水溶液B由泵2以3 mL/min進樣; 尿素(1.8 g, 30 mmol)和氫氧化鈉(12.0 g, 300 mmol)配成150 mL的水溶液C由泵3以3mL/min進樣.

2.   結論

不論是乙酰苯胺的氯磺化反應還是柳氮磺胺吡啶合成中的重氮化反應, 雙溫區碳化硅微通道反應器使反應物在反應模塊中高效混合, 解決了反應過程中的高效傳質問題; 碳化硅的高傳熱系數, 反應模塊大的換熱面積與反應體積比, 使得反應熱能夠被快速移除, 在乙酰苯胺的氯磺化反應中, 能夠保持反應溫度與外循環加熱油溫度的差值不超過5℃, 而重氮化的反應溫度與外循環制冷液溫度的差值不超過3℃; 雙溫區設置實現了分步控制反應溫度, 加速了反應進程, 縮短了反應時間, 減少了副產物的生成, 確保了產品的質量穩定, 大大提高了反應效率.

圖式 2.  用微通道反應器合成柳氮磺胺吡啶

免責聲明：文章來源 doi: 10.6023/cjoc202003053  以傳播知識、有益學習和研究為宗旨。 轉載僅供參考學習及傳遞有用信息，版權歸原作者所有，如侵犯權益，請聯系刪除。