摘要：近年來，微流控技術（microfluidics）發展迅猛，在微通道條件下能夠對微米級流體實現融合和剪切等精確控制，且與藥學、生命科學等學科相互交叉，在微球制備過程中通過改造微球結構和添加功能性材料，使得制備的聚合物顆粒在化學分析、重金屬吸附和檢測等領域有著相當廣泛的應用。相對于傳統的微球制備方法，液滴微流控技術不僅可以構建多種形態的微球，還能提供優秀的模板，豐富和擴展了微球的應用領域。文章系統介紹了利用液滴微流控技術制備顆粒的裝置和基本原理，討論了制備核殼型、多孔型、各向異性功能型微球的方法和成果以及傳統微球制備方法的弊端。

前言

微球通常是指粒徑范圍在1~300 μm的球狀實體，也有小于1 μm納米粒子和直徑達1 000 μm的更大的顆粒。為了滿足微球在材料合成、藥物篩選、環境監測等多個領域的應用需求，通常在以高分子材料為骨架的基礎上，進行各種改性。制備微球的方法有多種，例如交聯固化法、溶劑揮發法、液滴微流控技術等。較于前兩者，液滴微流控技術可以制備多種性能優良的聚合物粒子。例如在化學分析領域，可用于高效液相色譜填料；在制藥方面，將藥物鑲嵌在微球內部，控制微球大小，可以改善藥物在體內的吸收與分布；在吸附表征方面，通過改造微球內部結構，可以增大微球比表面積，進而增加吸附量。綜上所述，針對不同的需求，可以衍生出多種架構不同、功能不同的微球。

液滴微流控技術(microfluidics)是指基于微觀尺度下，在幾十至幾百微米的通道內對流體進行操控的一種技術。該技術起源于20世紀50年代，Skegges提出一種間隔式連續流動技術，在流體管道中進行分析化學實驗，顛覆了傳統實驗方法。發展至今，在裝置搭建方面經歷了3次重大突破：首先是1998年，Xia等提出了關于聚二甲基硅氧烷(PDMS)軟刻蝕的方法，PDMS材料的出現是微流控技術的重要突破，為微流控技術的蓬勃發展奠定了堅實的基礎；其次是在2001年Thorsen等突破了連續流的限制，實現了液滴的剪切，開啟了液滴微流控的歷史；最后是2005年，哈佛大學的Utada等采用玻璃毛細管制備了微流控裝置，這一舉措豐富了微流控技術方法的種類，目前大多數微流控制備微球的實驗都是基于毛細管進行的。

不管微流控技術如何變化，顧名思義，始終是“微流”與“控”的組合。“微流”屬于流道設計，“控”屬于儀器，兩者組合完成對單相或者多相流體的精確控制與操作。微流控技術利用互不相溶的液體，在流體剪切力、壓力以及表面張力的共同作用下，可形成單分散、粒徑可控和分布均勻的微球。針對不同的需求，以微球為載體加入具有不同功能的材料，可以合成高分子微球或者聚合物粒子。微流控技術包含3個重要分支：液滴微流控、數字微流控和連續微流控。其中液滴微流控技術作為微流控芯片研究的重要分支，利用互不相溶的多相液體通過縮頸、拉伸、成球步驟后產生分散微液滴的非連續微流控技術。

本文綜述了近年來采用液滴微流控裝置制備核殼型、多孔型以及各向異性顆粒等不同形態功能型微球的研究進展，同時也指出了傳統方法制備的弊端，從中得到啟發。

微球的傳統制備方法

在微流控方法還沒有得到普及之前，制備各種微球的傳統方法包括噴霧干燥法、懸浮聚合法、離子交聯法和乳液蒸發法等。上述方法都存在外力不穩定，不同相混合時剪切力不均勻等弊端。導致得到的微球粒徑分布不均勻且粒徑難以控制；粒徑差異明顯，小至十幾微米，大至幾百微米；甚至可能會使內部活性物流失，改變微球形貌。例如，在吸附領域，某些特定的裝置如旋流器對粒徑有嚴格的要求，由于粒徑的差異導致微球的體積、密度不均勻，進而造成錯誤的數據結果。懸浮聚合法雖然是目前最為常見的制造多孔微球手段，但是需要通過機械攪拌或者振蕩等人工條件或分散劑的作用，將液相分散成液滴，期間需要添加引發劑和致孔劑，成球后還要去除殘留的致孔劑，需要多次清洗，工序非常繁瑣；再加上攪拌過程中力的不穩定性，造成微球粒徑不均勻，而且內容物質容易從孔道中流出與接收相反應導致雙向污染。馬歡采用懸浮聚合法制備Li2O微球，需要將Li2O3漿料注入液氮，在低溫真空環境下進行煅燒，成本非常昂貴。

液滴微流控技術相對操作簡單，制備的微球大小均勻、體系封閉、單分散性好，粒徑偏差可以穩定控制在5%以下，特定條件下甚至可以達到1%；而且，試劑消耗量低、實驗安全系數高、可以控制內部組成含量、實現更加有序的內部結構；另外，均勻的球形形貌在回收再利用方面的優勢也非常突出，因此成為當前微球制備的主要實驗手段。

3 液滴微流控研究

液滴微流控技術是Thorsen等首次提出，隨后Nie等先后報道了液滴微流控技術的研究成果：生物相容性極佳的微球，可以運用在醫學診斷中；含有單個或多個液芯的聚合物膠囊，用于藥物口服。Wang等在2017年將微流控裝置分為聚二甲基硅氧烷軟刻法(PDMS)裝置和毛細管裝置。在PDMS裝置中，分散相與連續相在同一微通道中進行剪切，制備過程簡單，裝置氣密性好；在毛細管裝置中分散相需單獨一支通道接入連續流動的管道，在流體界面處剪切成球，效率高且成本低。但是，兩種裝置依然各有不足：PDMS裝置由于其材料本身的性質，在流體通過通道內壁時對疏水性分子進行吸收，進而影響實驗的定量分析，即使采用改性表面技術，也很難達到理想效果；毛細管組裝的微流控系統，無需對壁面進行修飾，但是對裝置的尺寸精度和清潔程度要求極高，實驗操作過程中極易造成玻璃通道的堵塞。毛細管裝置衍生出了3種結構（如圖 1所示）：共軸型(co-flow) 、聚集型(flow-focusing) 及T型(T-injunction) 微流控裝置。

通過圖 1的基本裝置或加以改進，可以完成對液滴的分裂、融合、分選、捕獲以及定位，制備的液滴單分散性很好，有助于定量研究；同時反應速度較快，試劑消耗量少，能節省大量試劑，操作也較為安全。經過對試劑的選擇，可以設計出水包油(O/W)、水包氣(G/W)等乳液，通過增加毛細管裝置的級數或在PDMS上開更多通道完成更為復雜的油包水包氣(G/W/O)、水包油包水(W1/O/W2)液滴和復合乳液。產生的這些液滴通過UV照射、加熱、化學反應或溶劑蒸發等多種手段，固化得到單分散的顆粒或者膠囊。通過進一步的后續處理，可以得到諸如各向同性均勻微球、核-殼型微球、Janus等復雜的顆粒，這些粒子可以運用在生物探針、表面增強拉曼光譜技術(SERS)檢測、重金屬吸附、藥物控釋、環境檢測多個研究領域，也可以在物理學中光、熱、磁等各種相應特性中發揮作用。

近年來，利用液滴微流控技術已經成功制備出核殼型微球、多孔型微球、各向異性微球、中空微球等多種特殊結構的微球。鑒于在吸附、環境監測、藥物傳遞、顆粒示蹤等領域的應用需求，研究工作以核殼型、多孔型和各向異性微球的制備居多。

3.1 核殼型微球

核殼結構通常以內部的核和包覆在外部的殼構成，具有優異的化學和物理性能。一般通過分子間的作用力將兩者結合，是一種構造新穎的復合材料。傳統核殼型微球制備通常采用乳液聚合法，步驟多，操作復雜，影響因素包括乳化劑的種類、用量和親水性等。

通過微流控裝置可以對核殼結構微粒的組成成分、粒徑大小進行針對性設計，還可以包埋不同組分和不同尺寸的內核，從而具備磁、光、生物反應等不同特性。這類微球在微反應器、示蹤顆粒等多個不同領域有著廣闊的前景，例如在藥物上的靶向傳遞等。一般而言，內核與外殼由不同材料組成，外殼在保護內核不受外界環境影響的同時還能增加微球或顆粒的機械強度和化學性能；限制微球個體的體積變化，保證完整性；確保分散性保護核心不聚集成大顆粒；限制外部離子選擇性進入核心，保護活性核。微通道內流體相的物理參數和壁面材料，是形成核殼型的關鍵。王號元等在水包油乳液體系基礎上，考慮離散相物性、壁面效應和接觸角等多個參數，對液滴的穩定性進行了模擬計算，研究了離散相在連續相剪切作用下，形成核殼型結構的機理，明確了液滴形成的穩定性與流體參數、微通道材料的相關性。

如圖 2所示，是一種2級的共軸型微流控裝置。由3支圓管和2支方管組成，一共有三相液體，分別是內相(IP)、中間相(MP)和外相(OP)。內相經中間相剪切形成分散的、獨立的小液滴后進入2級管道，由流速較快的外相液體包裹，從而形成微球。通常MP以紫外光聚合單體為基底，如交聯劑二甲基丙烯酸二醇酯(EDGMA)等，添加表面活性劑和光引發劑，這樣在紫外燈照射下液滴可以得到固化，而IP和OP則根據乳液模板選擇成分。

Gong等利用液滴微流控技術，以阿司匹林溶液為分散相作為內核，將Fe3O4顆粒添加到殼聚糖溶液中作為連續相，采用PDMS為板材制作聚焦型微流控裝置，合成了具有核殼結構的液滴，再添加戊二醛與殼聚糖發生席夫堿反應，得到以殼聚糖為外殼，阿司匹林為內核且嵌有Fe3O4顆粒的微球。這樣的微球由于外殼具有極佳的生物相容性和無毒性，能夠很好地封存阿司匹林，具有緩釋作用。

Yang等將FeCl2和FeCl3按比例混入殼聚糖溶液作為分散相，添加油相剪切，形成的單分散液滴進入NaOH水溶液中，干燥固化后，得到內部含有Fe3O4納米顆粒的蝌蚪型微球。這類微球對油相展現出極好的吸附能力，在磁鐵作用下還具備磁響應特性，利于回收再利用。如圖 3所示磁性微球的制備過程以及微球在40 s內完成吸附同時展現出磁響應特性。

Vericella等采用聚焦型微流控裝置，制備了具有高滲透性的以硅酮為外殼，內含碳酸鹽液芯的核殼型微膠囊，通過這種封裝的形態可以完成對CO2的捕獲，與普通的液體吸附劑相比，能大幅提高對CO2吸附量。如圖 4所示，CO2通過高滲透性的硅酮外殼擴散到內部，被液態的碳酸鹽內芯吸收，又通過加熱釋放CO2，實現CO2的捕獲與再生循環。

核殼型微球是將不同材料和結構結合起來，內部相互協同穩定的活性粒子。這樣的形態衍生了豐富的架構和功能：對結構而言，有狹義的核殼結構、蛋黃殼結構、中空結構。區別在于內部空間的利用，核與殼之間的腔體是否存在空隙或由多相組成，以及核的數量；對功能而言，得益于核殼微球的結構能夠保護并封存內部物質，具有優越的轉換和儲存性能。在生物醫學研究領域，核殼微球能夠在特定環境中打開外殼，釋放內核用于靶向傳遞。核殼微球也可以與金屬氧化物結合，在生物電池，催化劑等方面發揮作用。

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