Tips:汶顥提供微流控芯片實驗室整體組建，及相關(guān)技術(shù)輸出、支持等服務(wù)。

芯片實驗室簡介

芯片實驗室是一種小型化設(shè)備，它將一個或多個分析集成到一個芯片上，這通常在實驗室完成; 分析諸如DNA測序或生物化學(xué)檢測。芯片實驗室的研究主要集中在人體診斷和DNA分析。不太常見的是，實驗室芯片研究側(cè)重于化學(xué)合成。通常在實驗室處理的生物化學(xué)操作的小型化具有許多優(yōu)點，例如成本效率，并行化，人機工程學(xué)，診斷速度和靈敏度。芯片實驗室領(lǐng)域的出現(xiàn)主要依賴于兩個核心技術(shù)：微流控和分子生物學(xué)。

在實驗室芯片設(shè)備中使用的微流控技術(shù)允許在單個芯片上制造數(shù)百萬個微通道，每個微通道僅一個微米，并且可以放在您的手中。微通道能夠處理低至幾微微升的流體以及處理極小體積的生物化學(xué)反應(yīng)。當然，為了實現(xiàn)所有這些操作，芯片實驗室設(shè)備不僅僅是微通道的集合。他們還需要集成的泵，電極，閥門，電氣領(lǐng)域和電子設(shè)備，才能成為完整的片上實驗室診斷系統(tǒng)。（汶顥提供微流控流體控制驅(qū)動相關(guān)設(shè)備）

實驗室芯片的基本夢想是將數(shù)以千計的生物化學(xué)操作集成到一個芯片上，這些操作可以通過分離從患者收集的一滴血來完成，以獲得潛在疾病的精確診斷。正如我們將看到的，我們目前距離這個目標還很遠，但目前的技術(shù)已經(jīng)準備好實現(xiàn)芯片實驗室的發(fā)展，使我們更加接近實現(xiàn)這一夢想。在接下來的幾十年里，芯片實驗室的進步將改變診斷實踐。

芯片實驗室的歷史

芯片實驗室的歷史與微流體、半導(dǎo)體微技術(shù)的歷史有著內(nèi)在的聯(lián)系。

為了推進阿波羅計劃，美國投資數(shù)十億美元來將計算器小型化，以便將它們送入太空。在50年代初，研究人員利用照相技術(shù)來制作光刻技術(shù)，以制造微型晶體管，從而誕生了微技術(shù)和微加工技術(shù)。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了我們最后的技術(shù)革命，它催生了現(xiàn)代信息技術(shù)和電信。

十年后的六十年代，研究人員使用這些技術(shù)來制造稱為MEMS的微機械結(jié)構(gòu)，從而可以生產(chǎn)用于日常物體（如安全氣囊和智能手機）的小型化加速度計。

利用這些制造技術(shù)，1979年在斯坦福大學(xué)創(chuàng)建了第一個真正的芯片實驗室，用于氣相色譜。然而，主要的實驗室芯片研究僅在80年代后期開始，隨著微流體技術(shù)的發(fā)展和適用于聚合物芯片生產(chǎn)的微細加工工藝。微加工技術(shù)與聚合物的這種適應(yīng)采用了軟光刻的名稱。

用于微電子的硅制造當然是高效的，但需要高昂的投資成本和專業(yè)知識。輕松制造聚合物微芯片的能力使得許多研究實驗室能夠開始他們自己的實驗室芯片技術(shù)研究。今天，甚至可以在任何實驗室制造完全定制的實驗室芯片設(shè)備，而無需潔凈室。

然后，在90年代，許多研究人員開始探索微流體，并試圖使PCR等生化操作小型化。早期的芯片實驗室研究也側(cè)重于細胞生物學(xué)。考慮到微通道的尺寸與細胞的尺寸相同，這并不奇怪。這些進步使得科學(xué)家們能夠首次輕松地在單細胞水平上進行操作。關(guān)于基因組生物化學(xué)操作如PCR，電泳，DNA微陣列，預(yù)處理步驟，細胞裂解等的小型化已經(jīng)進行了大量研究。最終，研究人員開始將從樣品收集到最終分析的所有步驟整合到同一芯片上，展示了實驗室芯片技術(shù)的真正潛力。

DARPA和DGA等軍事機構(gòu)很快就對片上實驗技術(shù)感興趣，因為這些進步將使他們盡快發(fā)現(xiàn)對部隊和平民的生物威脅。就像30年前半導(dǎo)體和太空探索計劃一樣，這些機構(gòu)投入了大量資金推進芯片實驗室的研究。

今天，已經(jīng)研究了芯片實驗室系統(tǒng)的所有主要應(yīng)用。對于某些應(yīng)用，芯片實驗室不僅展示了集成和并行的能力，而且還展現(xiàn)了與傳統(tǒng)技術(shù)相比的卓越性能。例如，在PCR（一種用于擴增病原體檢測DNA的技術(shù)）的情況下，將PCR整合到片上實驗室可使DNA擴增比傳統(tǒng)系統(tǒng)快十倍。

芯片實驗室：核心技術(shù)和應(yīng)用

芯片實驗室和分子生物學(xué)

對于DNA / RNA擴增和檢測，芯片實驗室在檢測速度方面提供了高增益，同時保持相同的靈敏度。由于使用PCR的DNA擴增依賴于熱循環(huán)，因此在微觀尺度下執(zhí)行高速熱漂移的能力解釋了為什么實驗室芯片成為PCR最快的方法。

對于DNA和RNA測序，芯片實驗室提供了一個全新的機會世界。第一個人類基因組計劃花了數(shù)年時間，需要數(shù)百名研究人員對人類基因組進行測序。今天，使用芯片實驗室整合一系列DNA探針，我們能夠?qū)⒒蚪M測序的速度提高數(shù)千倍。此外，仍需要優(yōu)化的納米孔技術(shù)在未來具有巨大的潛力，因為使用一系列DNA探針的基因組測序比實際的芯片實驗室快得多。所有在片上實驗室完成的生物分子操作都顯示出超快速細菌和病毒檢測的巨大潛力，同時也用于疾病生物標志物鑒定（DNA和RNA）。此外，芯片實驗室為免疫測定提供了巨大的可能性，當使用宏觀技術(shù)時，可以在幾十秒內(nèi)完成，而不是十分鐘。在分子分離領(lǐng)域，芯片實驗室也表現(xiàn)出比傳統(tǒng)系統(tǒng)更有效的分離。

芯片實驗室和蛋白質(zhì)組學(xué)

在蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，芯片實驗室提供了進行蛋白質(zhì)分析的機會，同時整合了同一芯片內(nèi)的所有步驟：從細胞中提取，電泳分離，消化和質(zhì)譜分析。這些整合過程顯示出能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)分析從宏觀系統(tǒng)時間大大縮短到幾分鐘時間，并且具有芯片實驗室功能。芯片實驗室顯示蛋白質(zhì)結(jié)晶的巨大潛力（結(jié)晶是一個重要的研究領(lǐng)域，因為它揭示了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)）。使用芯片實驗室，研究人員能夠同時并以最快的方式控制所有參數(shù)，從而使給定蛋白質(zhì)結(jié)晶。

芯片實驗室和細胞生物學(xué)

由于微通道與細胞具有相同的典型大小，因此實驗室芯片研究很快就將重點轉(zhuǎn)向細胞生物學(xué)。芯片實驗室展示了在單細胞水平控制細胞的能力，同時在數(shù)秒內(nèi)處理大量細胞。在微觀層面上，流量開關(guān)速度可能非常快，可能會下降到幾十毫秒（用于快速流量開關(guān)的微流控流量控制系統(tǒng)）。使用快速光學(xué)探測器（如Opto Reader例如），可以高通量地檢測和分離給定的細胞（例如使用抗體的癌細胞制成熒光）。細胞生物學(xué)實驗室還有其他幾個應(yīng)用，包括微片膜片鉗，干細胞分化控制，高速流式細胞術(shù)和細胞分選。

實驗室芯片和化學(xué)

在微尺度下執(zhí)行快速加熱和冷卻的能力允許在一些化學(xué)反應(yīng)中具有更高的效率。因此，已經(jīng)進行了許多關(guān)于將微片化實驗室和高度并行化的微型化學(xué)反應(yīng)器用于實驗室的研究。在處理危險和爆炸性化合物時，芯片實驗室設(shè)備也很有用，因為它們一次處理的體積較小，降低風(fēng)險。

芯片實驗室：制造技術(shù)

PDMS芯片實驗室：研究實驗室通常使用PDMS進行芯片實驗室原型設(shè)計。PDMS（聚二甲基硅氧烷）是一種透明且富有彈性的彈性體。PDMS被廣泛使用，因為通過鑄造來制造PDMS實驗室非常簡單且便宜（汶顥提供PDMS芯片加工）。此外，由PDMS制成的芯片實驗室利用地震微型閥的簡單集成，用于細胞培養(yǎng)和研究的快速流量切換和空氣滲透性。廣泛用于芯片實驗室原型制造，PDMS對工業(yè)生產(chǎn)顯示出嚴重的局限性。由于材料易老化，并且由于PDMS吸收疏水性分子，所以很難將電極集成到PDMS芯片中。

熱聚合物（PMMA PS ...）芯片實驗室：研究人員廣泛使用熱塑性聚合物來制造片上實驗室。即使實施比PDMS稍微棘手和昂貴，熱塑性塑料也是制造片上實驗室的良好候選者，因為它們是透明的，與微米尺寸的光刻技術(shù)兼容并且比PDMS更具化學(xué)惰性。對于某些應(yīng)用，一些研究團隊用熱塑性片上實驗室獲得了非常好的結(jié)果，并且由于可以將微電極集成到它們中，所以熱塑性材料可以成為一些片上實驗室的工業(yè)化的良好候選者。

玻璃實驗室芯片：透明，兼容微米尺寸的機械加工，具有化學(xué)惰性，具有廣泛的眾所周知的化學(xué)表面處理和可重復(fù)的電極集成，玻璃是非常好的芯片實驗室候選產(chǎn)品。從研究的角度來看，玻璃實驗室芯片的制造需要潔凈室和研究人員具有豐富的微細加工知識。

硅芯片實驗室：第一個芯片實驗室是由硅制成的，因為微技術(shù)是基于硅的微加工技術(shù)，所以它看起來是一個正常的選擇。如今，研究人員并不常使用硅芯片實驗室，這主要是因為硅昂貴，而不是光學(xué)透明（除了紅外），并且需要潔凈的空間以及精細的制造技術(shù)。此外，硅的電導(dǎo)率使得不可能用于需要高電壓的實驗室芯片操作（如電泳）。盡管如今，即使現(xiàn)在芯片看起來已經(jīng)是芯片實驗室工業(yè)化的過時候選者，但我們相信，考慮到硅加工的高精度，硅微機械工業(yè)的成熟度和投資，以及將任何類型的微電極乃至電子器件集成在同一芯片上的能力。

紙張實驗室芯片：基于紙張技術(shù)的實驗室芯片設(shè)備可能對需要超低成本的應(yīng)用產(chǎn)生強大的成果。G. Whiteside是最著名的微流體研究人員之一，在紙張實驗室可能會在未來發(fā)現(xiàn)它們的市場。我們希望這個想法能夠引起人們的興趣，并且可以打開診斷領(lǐng)域，使其能夠被低收入和有限的資源人群使用。

與傳統(tǒng)技術(shù)相比，實驗室芯片的優(yōu)勢

低成本： Microtechnologies將降低分析成本，就像降低計算計算成本一樣。集成將允許在同一芯片上執(zhí)行大量測試，從而將單個分析的成本降至可忽略不計的水平。

高并行性：由于其集成微通道的能力，芯片實驗室技術(shù)將允許在同一芯片上同時執(zhí)行數(shù)十個或數(shù)百個分析。這將允許醫(yī)生在咨詢期間針對特定疾病，以便快速有效地規(guī)定最適合的抗生素或抗病毒藥物。

易用性和緊湊性：芯片實驗室允許在小體積內(nèi)集成大量操作。最后，一個幾厘米見方的芯片與一臺像計算機一樣小的機器將允許進行與完全分析實驗室進行的分析相媲美的分析。使用片上實驗室進行診斷將需要較少的處理和復(fù)雜的操作，并且在大多數(shù)情況下，他們將能夠由護士在現(xiàn)場執(zhí)行。

減少人為錯誤：由于它將大大減少人工處理，與實驗室中經(jīng)典的分析過程相比，使用芯片實驗室進行的自動診斷將大大降低人為錯誤的風(fēng)險。

更快的響應(yīng)時間和診斷：在微米級別，化學(xué)品的擴散，流量開關(guān)和熱量擴散更快。人們可以在幾百毫秒內(nèi)改變溫度（例如，使用PCR可以更快地擴增DNA），或者在幾秒鐘內(nèi)通過擴散混合化學(xué)物質(zhì)（例如，使生化反應(yīng)更快）。

小批量樣品：由于每個分析只需要少量的血液實驗室芯片系統(tǒng)，該技術(shù)將通過減少昂貴化學(xué)品的使用量來降低分析成本。最后但并非最不重要的是，它可以檢測到大量的疾病，而不需要患者大量的血液。

實時過程控制和監(jiān)測可提高靈敏度：由于微尺度的快速反應(yīng)性，人們可以實時控制芯片實驗室中的化學(xué)反應(yīng)環(huán)境，從而獲得更加可控的結(jié)果。

易于使用：由于價格低廉，自動化程度高，能耗低，因此無需人工干預(yù)，實驗室芯片設(shè)備也可以用于戶外環(huán)境進行空氣和水的監(jiān)測。

與大家分享健康：芯片實驗室將降低診斷成本，醫(yī)療人員的培訓(xùn)和基礎(chǔ)設(shè)施成本。因此，芯片實驗室技術(shù)將以合理的成本使發(fā)展中國家更容易獲得現(xiàn)代醫(yī)藥。[6]

總之：我們可以清楚地期望芯片實驗室拯救無數(shù)生命。

芯片實驗室與傳統(tǒng)技術(shù)相比的局限性

工業(yè)化：大多數(shù)芯片實驗室技術(shù)尚未準備好用于工業(yè)化。關(guān)于其核心應(yīng)用，超多重診斷，目前我們還不確定哪種制造技術(shù)將成為標準。

信號/噪聲比：對于某些應(yīng)用來說，小型化會增加信噪比，結(jié)果，實驗室芯片提供的結(jié)果比傳統(tǒng)技術(shù)要差。

道德和人類行為：如果沒有法規(guī)，實時處理和芯片實驗室的普遍可及性可能會對未經(jīng)訓(xùn)練的公共診斷家庭潛在感染產(chǎn)生一些恐懼。此外，芯片實驗室的DNA測序潛力可以使任何人使用一滴唾液對其他人的DNA進行測序。

芯片實驗室需要一個外部系統(tǒng)才能工作：即使芯片實驗室設(shè)備可以小而強大，但它們需要特定的設(shè)備（如電子設(shè)備或流量控制系統(tǒng)）才能正常工作。如果沒有一個精確的系統(tǒng)來注入，分裂和控制樣品的定位，那么芯片上的實驗室就毫無用處。外部設(shè)備增加了整個系統(tǒng)的最終尺寸和成本，并且一些特別是流量控制設(shè)備經(jīng)常會對芯片實驗室性能造成限制。

芯片實驗室：目前的挑戰(zhàn)和研究

關(guān)于實驗室芯片技術(shù)的當代研究主要集中在三個主要方面：

- 芯片實驗室技術(shù)的工業(yè)化，使它們能夠商業(yè)化。這包括制造工藝的調(diào)整，特定表面處理的設(shè)計，流量控制系統(tǒng)等...

- 能夠集成在同一芯片上的生物操作的最大數(shù)量的增加以及并行化的增加，以實現(xiàn)在相同的微流體盒中檢測數(shù)百種病原體。

- 對某些具有高潛在影響的技術(shù)的基礎(chǔ)研究，例如通過納米孔讀取DNA，需要進一步研究才能應(yīng)用。

目前正在進行大量的研究以增加芯片實驗室的易用性。一些例子包括使用智能手機[2]進行膽固醇測試[3]，標簽自由生物檢測[4]或Elisa檢測[5]等基本實驗室芯片功能的使用。（圖2：來自[2]：Lab Chip，2014,14,3159）

還有很多研究正在完善現(xiàn)有技術(shù)，包括細胞分離[7]，通過納米孔的DNA測序，micro qPCR  和微反應(yīng)器等應(yīng)用。microPCR是未來高通量診斷領(lǐng)域最有前途的技術(shù)之一，研究主要集中在允許通過PCR室的倍增實現(xiàn)高度并行化，使用數(shù)字微流體在微滴中進行PCR以及使用分子生物學(xué)的最新進展在相同的混合物中進行同時PCR。研究還著重于降低檢測水平和提高PCR效率，同時減少誤報和否定。

今天，一些芯片實驗室已經(jīng)針對諸如血糖監(jiān)測或特定病理檢測等目標應(yīng)用進行了商業(yè)化。在不久的將來，我們可以期待芯片實驗室將廣泛應(yīng)用于各地醫(yī)院，并最終應(yīng)用于醫(yī)務(wù)人員的辦公室。稍后，我們可以期待芯片實驗室技術(shù)將能夠?qū)崟r監(jiān)測家中的健康狀況。這就是為什么政府和公司正在越來越多地投資于芯片實驗室，因為現(xiàn)在很清楚這些技術(shù)將改變我們的日常生活。

芯片實驗室如何改變我們對醫(yī)學(xué)的看法

在不久的將來，實驗室芯片設(shè)備能夠在咨詢期間對患者進行完整的診斷，這將改變我們的執(zhí)行方式。診斷將由資歷較低的人完成，從而使醫(yī)生只能專注于治療。實時診斷將增加緊急服務(wù)中患者的生存機會，并將為每位患者提供適當?shù)闹委煛Ｍ暾脑\斷將大大降低抗生素耐藥性，這是當前十年來最大的挑戰(zhàn)之一。以低成本進行診斷的能力也會定期改變我們看到的藥物的方式，并使我們能夠在早期階段發(fā)現(xiàn)疾病并盡快治療。

實驗室芯片：結(jié)論和觀點

縱觀最近進入市場的研究和產(chǎn)品，我們現(xiàn)在可以肯定，芯片實驗室將改變我們在不久的將來進行診斷的方式。一些關(guān)鍵應(yīng)用如葡萄糖監(jiān)測，艾滋病病毒檢測或心臟病發(fā)作診斷等已有數(shù)個實驗室芯片商品化。工業(yè)研究面臨的挑戰(zhàn)將是在同一片芯片上集成最大數(shù)量的單個操作，以降低成本，提高人體工程學(xué)以及診斷速度。目前，技術(shù)并不統(tǒng)一，沒有人可以說哪種技術(shù)和哪種材料對于高通量診斷最有希望。答案將取決于技術(shù)潛力。