原文標(biāo)題：《Advanced organic synthesis using microreactortechnology》

原文出處：Org.Biomol.Chem.2007.5.733-740

微反應(yīng)器中的有機(jī)合成是以高度可控的方式進(jìn)行反應(yīng)的新方法。微反應(yīng)器的優(yōu)點(diǎn)來(lái)自于它們的物理特性，如增強(qiáng)的傳質(zhì)和傳熱以及規(guī)則的流動(dòng)曲線(xiàn)，從而提高了產(chǎn)率和選擇性。

1、介紹

微結(jié)構(gòu)反應(yīng)堆現(xiàn)在正在進(jìn)入研究實(shí)驗(yàn)室，可以為傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)提供許多優(yōu)勢(shì)。越來(lái)越多的例子表明，微型反應(yīng)器被集成到中試工廠(chǎng)甚至大規(guī)模生產(chǎn)線(xiàn)中。在這篇簡(jiǎn)短的綜述中，我們將集中討論這項(xiàng)技術(shù)為先進(jìn)的有機(jī)合成提供的各種好處。微反應(yīng)器的使用允許試劑的可控混合，與底物的反應(yīng)時(shí)間與微通道的長(zhǎng)度成正比。此外，對(duì)微反應(yīng)器內(nèi)的熱梯度或濃度梯度的控制，允許采用新的方法進(jìn)行高效的化學(xué)轉(zhuǎn)化，并獲得高時(shí)空產(chǎn)率。在現(xiàn)場(chǎng)生成危險(xiǎn)中間體是安全的，因?yàn)橹挥袠O少量的中間體在封閉系統(tǒng)中生成和直接反應(yīng)。第一份報(bào)告是在微型反應(yīng)器上集成了適當(dāng)?shù)姆治鲈O(shè)備，從而實(shí)現(xiàn)了快速反饋優(yōu)化。甚至固體的合成也用微結(jié)構(gòu)器件來(lái)描述。

2、化學(xué)計(jì)量反應(yīng)

加成反應(yīng)

涉及羰基化合物的反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)中有著悠久的傳統(tǒng)，但與使用燒瓶的傳統(tǒng)間歇過(guò)程相比，微反應(yīng)器技術(shù)具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，對(duì)于向α,β-不飽和羰基化合物中添加1,4-烯醇酸酯，發(fā)現(xiàn)使用玻璃微反應(yīng)器獲得的轉(zhuǎn)化率高于在間歇反應(yīng)中獲得的轉(zhuǎn)化率。1,3-二羰基化合物1與丙酸乙酯2和二異丙基乙胺的混合物作為堿反應(yīng)，在95–100%轉(zhuǎn)化率下生成加成產(chǎn)物3，而使用間歇技術(shù)的轉(zhuǎn)化率在78–91%范圍內(nèi)（方案1）。

方案1 1,4-烯醇化物加成丙炔酸乙酯2

利用微反應(yīng)器技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)烯醇酯的區(qū)域選擇性酰化反應(yīng)。通常，這種反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致C-酰化產(chǎn)物和O-酰化產(chǎn)物的形成，這些產(chǎn)物很難分離。利用微反應(yīng)器技術(shù)可以完全抑制酰化反應(yīng)中不需要的副產(chǎn)物的形成。用無(wú)水氟化物處理硅基烯醇醚以生成相應(yīng)的烯醇酯。根據(jù)酰化試劑的不同，可以選擇性地得到C-酰化產(chǎn)物和O-酰化產(chǎn)物。在玻璃微反應(yīng)器中，苯乙酮4的硅基烯醇醚與苯甲酰氟化物的反應(yīng)導(dǎo)致O-乙酰化產(chǎn)物5的獨(dú)家形成，轉(zhuǎn)化率為100%，而苯甲酰氰化物的使用導(dǎo)致僅生成C-酰化產(chǎn)物6（98%轉(zhuǎn)化率）（方案2）。

方案2 甲硅烷基烯醇醚的氧與碳酰化

研究了用其它可溶性堿直接從酮中生成烯醇酸酯的方法。采用電滲流量（EOF）控制溶劑流量，在玻璃微反應(yīng)器中使用磷腈堿（如P₂-tBU）或18-冠-6的叔丁醇鉀來(lái)生成用于烷基化反應(yīng)的烯醇酸酯（方案3）。轉(zhuǎn)化率高，而在間歇反應(yīng)中，轉(zhuǎn)化率低，并觀察到大量的二烷基化產(chǎn)物。

方案3 烯醇酯的直接烷基化反應(yīng)

基于這些結(jié)果，在壓力驅(qū)動(dòng)的玻璃微反應(yīng)器中對(duì)Evans輔助衍生物進(jìn)行了立體選擇性烷基化反應(yīng)。這些反應(yīng)也在低溫（-100℃）下進(jìn)行，并且觀察到比分批反應(yīng)更好的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

β-肽的合成也在微型反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的間歇法相比，反應(yīng)效率的提高被認(rèn)為是由于這種反應(yīng)是在電場(chǎng)中進(jìn)行的，因?yàn)槿軇┖驮噭┦怯呻姖B流（EOF）控制的。在微反應(yīng)器中，用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI）或二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）在常規(guī)的羧酸活化下合成的多肽，可以用逆電動(dòng)流動(dòng)技術(shù)從未反應(yīng)的試劑和副產(chǎn)物中分離出來(lái)。它演示了一個(gè)片上分離協(xié)議。最近報(bào)道了在高溫（高達(dá)120℃）下使用微型反應(yīng)器對(duì)β-氨基酸進(jìn)行高效耦合的不同方案。在克萊森-施密特反應(yīng)中，通過(guò)將反應(yīng)從間歇模式轉(zhuǎn)移到微反應(yīng)器模式，觀察到了類(lèi)似的反應(yīng)性增加。

Seeberger等人在2,3,4-三-O-芐基-甲基甘露糖苷8與甘露糖基三氯醋酸咪酯7的硅微反應(yīng)器中，使用三氯醋酸咪酯方案（方案4）進(jìn)行糖基化反應(yīng)。優(yōu)化研究在一系列條件下進(jìn)行，使用非常少量的試劑，直到最大轉(zhuǎn)化率達(dá)到9。用微反應(yīng)器裝置研究了酶催化的轉(zhuǎn)糖基化反應(yīng)。

方案4 微反應(yīng)器中的糖基化反應(yīng)

鹵化和金屬化

使用元素鹵素鹵化是一個(gè)基本的過(guò)程。安全性考慮通常是嚴(yán)重的限制，特別是當(dāng)氟作為高活性氟化劑處理時(shí)。由于氟在有機(jī)溶劑中的可溶性很低，雙相液/氣氟化反應(yīng)的大體積比表面積以及精確的溫度控制允許使用微型反應(yīng)器進(jìn)行鹵化反應(yīng)。已經(jīng)為這些過(guò)程設(shè)計(jì)了特殊的反應(yīng)器，例如微泡塔，它可以將氣態(tài)鹵素分散在液體溶劑流中。甲苯的可控直接氟化是可能的，但是各種羰基化合物10也可以在α-位置單氟化，以得到如方案5所示的高轉(zhuǎn)化率的化合物11。對(duì)于化合物10（R²=H），觀察到二氟化產(chǎn)物為次要組分。

方案5 使用元素氟氟化

鹵素-鋰交換反應(yīng)和格氏試劑的生成是在合成實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的常規(guī)操作。在很大程度上，這類(lèi)過(guò)程需要廣泛的安全預(yù)防措施，溫度控制也很困難。因此，使用微型反應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行此類(lèi)反應(yīng)是非常理想的，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S非常快速和高度放熱反應(yīng)的非常有效的傳熱。當(dāng)使用有機(jī)金屬試劑時(shí)，特別有利的是原位猝滅方案。例如，使用正丁基鋰從12生成芳基鋰化合物，并隨后在微反應(yīng)器中添加芬可酮13，得到14/93%的產(chǎn)率（X=N），這幾乎與在間歇反應(yīng)（92%）中獲得的產(chǎn)率相同（方案6）。該反應(yīng)可在低溫（-17℃）下進(jìn)行，在微型反應(yīng)器中的停留時(shí)間僅為5分鐘。

方案6 使用芳基鋰試劑的原位淬火方案

氧化作用

利用微反應(yīng)器裝置，以玫瑰紅為敏化劑，研究了單重態(tài)氧的產(chǎn)生及其在α-松油烯加成反應(yīng)中的應(yīng)用。反應(yīng)收率高于間歇式，避免了大量含氧溶劑的固有危險(xiǎn)。醇選擇氧化制醛是有機(jī)合成中的一個(gè)重要反應(yīng)，利用微反應(yīng)器技術(shù)已經(jīng)得到了廣泛的研究。利用隨后添加試劑的可能性，開(kāi)發(fā)了用于Swern氧化的微反應(yīng)器系統(tǒng)，首先生成活化的DMSO，然后添加醇15，最后添加堿（三乙胺）以釋放酮16，如圖7所示。反應(yīng)中使用了不同的醇，并且在微反應(yīng)器流動(dòng)系統(tǒng)中均顯示出較高的產(chǎn)率，且副產(chǎn)物生成較少（Pummerer重排或三氟乙酰化醇的生成）。此外，微型反應(yīng)器系統(tǒng)可以在室溫下運(yùn)行，而在間歇模式下，需要-50℃的溫度。

方案7 使用微型流動(dòng)系統(tǒng)的Swern氧化

固載試劑的應(yīng)用已經(jīng)在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用，將固載試劑與微反應(yīng)器技術(shù)相結(jié)合，使得傳統(tǒng)的燒瓶反應(yīng)無(wú)法實(shí)現(xiàn)高度的反應(yīng)控制。用二氧化硅負(fù)載瓊斯試劑對(duì)伯醇進(jìn)行氧化。根據(jù)流速，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)醛或相應(yīng)羧酸的選擇性氧化。得到的產(chǎn)率很高，但反應(yīng)器中固載試劑的量明顯限制了可氧化的醇的量。

采用由傳熱和反應(yīng)區(qū)組成的連續(xù)等溫反應(yīng)器，研究了微波輻射對(duì)硝酸鐵氧化苯甲醇制苯甲醛的影響。反應(yīng)區(qū)產(chǎn)生的熱量被傳熱流體（水）迅速吸收，并在傳熱區(qū)內(nèi)循環(huán)。為了使反應(yīng)區(qū)對(duì)微波輻射完全透明，而傳熱區(qū)不透明，對(duì)系統(tǒng)所用的建筑材料進(jìn)行了仔細(xì)的選擇。這允許在恒溫條件下微波輻射導(dǎo)致更高的轉(zhuǎn)化率，特別是更長(zhǎng)的停留時(shí)間。

光化學(xué)

光化學(xué)反應(yīng)通常在溶液中用浸入式反應(yīng)器進(jìn)行。因此，該設(shè)備需要間歇過(guò)程，而光化學(xué)反應(yīng)在合成中并不經(jīng)常使用。用于連續(xù)過(guò)程的流動(dòng)反應(yīng)器的發(fā)展現(xiàn)在允許大規(guī)模反應(yīng)。[2+2]環(huán)加成是通過(guò)將浸沒(méi)井設(shè)備與紫外線(xiàn)透明氟聚合物管相結(jié)合來(lái)完成的（方案8）。環(huán)加合物17在大范圍（0.7kg）內(nèi)以83%的轉(zhuǎn)化率形成。盡管用于該反應(yīng)的裝置被更好地描述為流動(dòng)反應(yīng)器，而不是微型反應(yīng)器，但類(lèi)似的環(huán)加成已在具有僅500微米深度的高效微通道的玻璃微型反應(yīng)器中進(jìn)行。

方案8 [2+2]氟聚合物管中的環(huán)加成反應(yīng)

如18與化合物19的巴頓反應(yīng)（化合物19是合成內(nèi)皮素受體拮抗劑的關(guān)鍵中間體）所示，使用深度僅為100微米的微通道進(jìn)行進(jìn)一步的微型化可以使用更弱的光源（方案9）。利用微反應(yīng)器中的光化學(xué)氯化反應(yīng)合成了氯代芳香族化合物。

方案9 連續(xù)光化學(xué)條件下的巴頓反應(yīng)

電化學(xué)

電合成為陰、陽(yáng)離子自由基中間體的合成提供了一種清潔、溫和的方法。這些通常是短命的中間體，眾所周知，在這種快速反應(yīng)中，混合方法會(huì)影響產(chǎn)物的選擇性。微反應(yīng)器已成功地用于電化學(xué)中間體的反應(yīng)。烯丙基硅烷存在下N-酰亞胺離子20的形成，也可以通過(guò)成對(duì)的電化學(xué)流動(dòng)系統(tǒng)生成，從而可以高產(chǎn)率地合成偶聯(lián)產(chǎn)物21（方案10）。

方案10 烯丙基硅烷與N-酰亞胺離子的電化學(xué)偶聯(lián)反應(yīng)

微反應(yīng)器裝置中電極的集成使得芐基溴化物22與富馬酸二甲酯或馬來(lái)酸二甲酯23電化學(xué)偶聯(lián)到C-C偶聯(lián)產(chǎn)物24。通過(guò)調(diào)節(jié)電極的電位和幾何形狀，幾乎完全抑制了作為該過(guò)程主要副反應(yīng)的均聚二聚反應(yīng)（方案11）。

方案11 電化學(xué)C-C耦合反應(yīng)

具有平行于液體流動(dòng)的電流的電極布置的新發(fā)展導(dǎo)致在沒(méi)有支持電解質(zhì)的情況下的成功反應(yīng)。兩個(gè)碳纖維電極用聚四氟乙烯膜僅75微米分離，允許不同底物的甲氧基化反應(yīng)，已作為模型反應(yīng)進(jìn)行了研究。

多步合成

Ley等人報(bào)道了連續(xù)流動(dòng)法合成各種令人印象深刻的天然產(chǎn)物。固載試劑的使用對(duì)這些合成至關(guān)重要。在(±)-惡馬利替丁29的合成中，同樣在連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中合成的前體25在微型反應(yīng)器中經(jīng)受三氟乙酰化反應(yīng)（方案12）。隨后，通過(guò)將該溶液傳遞到聚合物支撐的雙(三氟乙酰氧碘)苯27上使產(chǎn)物26環(huán)化，并且在使用聚合物支撐的堿對(duì)28進(jìn)行酰胺裂解后，獲得了(±)-惡馬利定29。此序列僅受連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中試劑盒中可用聚合物支持試劑的數(shù)量限制。

方案12 多步連續(xù)流動(dòng)合成(±)-惡馬利定29

利用微反應(yīng)器技術(shù)優(yōu)化合成效率，開(kāi)發(fā)了一種快速合成[¹⁸F]氟化物的放射性分子成像探針。¹⁸F同位素的半衰期只有110分鐘，需要快速合成步驟才能獲得成像探針。在一個(gè)反應(yīng)回路單元上組合了五個(gè)步驟。最初，使用小型陰離子交換柱和溶劑交換預(yù)富集氟化物，然后與活性葡萄糖衍生物反應(yīng)，在另一溶劑交換后，脫保護(hù)產(chǎn)生2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖，一種廣泛使用的放射性標(biāo)記分子。當(dāng)加入[¹¹C]碳放射性標(biāo)記作為¹¹C同位素時(shí)，化學(xué)合成的速度更為重要，其半衰期只有20分鐘。已對(duì)羧酸衍生物的快速酯化反應(yīng)進(jìn)行了研究。

在微型反應(yīng)器中通過(guò)順序反應(yīng)合成了環(huán)丙沙星類(lèi)似物的文庫(kù)（方案13）。在這兩步過(guò)程中使用了一級(jí)胺和二級(jí)胺，并制備了21個(gè)環(huán)丙沙星30類(lèi)似物，每個(gè)類(lèi)似物的量超過(guò)110 mg。另一種方法允許從酸性氯化物和異氰酸鹽連續(xù)流動(dòng)合成克量的4,5-二取代惡唑，作為按需快速合成有價(jià)值的積木塊。

方案13 環(huán)丙沙星類(lèi)似物庫(kù)的合成30

催化反應(yīng)

均相催化

單相反應(yīng)

在離子液體中使用微流系統(tǒng)進(jìn)行無(wú)銅Sonogashira耦合。劉玉等描述了在沒(méi)有銅鹽的情況下，鹵代芳基化合物與末端炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)是如何高效進(jìn)行的。使用離子液體的優(yōu)點(diǎn)是可以通過(guò)萃取從催化劑-離子液體混合物中去除有機(jī)物，從而實(shí)現(xiàn)催化劑的循環(huán)利用。以PdCl₂(PPh₃)₂為催化劑，與[BMIm][PF₆]中的堿（1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽）結(jié)合，給出了偶聯(lián)反應(yīng)的最佳條件。使用微混合器，在120分鐘到10分鐘的連續(xù)流動(dòng)條件下，反應(yīng)時(shí)間顯著減少，得到93%產(chǎn)率的產(chǎn)品31（方案14）。萃取31后，離子液體-催化劑混合物可在第二次運(yùn)行中再次使用，效率略低（83%產(chǎn)率）。

方案14 微反應(yīng)器中的Sonogashira耦合

以碘苯與丙烯酸丁酯的帕拉迪烏姆催化咪佐洛基-赫克反應(yīng)為例，說(shuō)明了離子液體-催化劑溶劑綜合回收的進(jìn)一步發(fā)展。微流動(dòng)裝置與微萃取系統(tǒng)相結(jié)合。以鈀卡賓絡(luò)合物33為催化劑，比其它催化劑如Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂更易溶于離子液體。該反應(yīng)最初是在130℃下使用高粘度離子液體[BMIm][PF₆]在微混合器中進(jìn)行的，結(jié)果只得到了較差的產(chǎn)率。將溫度提高到150℃，并附加一根不銹鋼管，50分鐘內(nèi)可獲得87%的32。低粘度離子液體[BMIm][NTf₂]的應(yīng)用使得雙(三氟甲基磺酰)酰亞胺得到更高的轉(zhuǎn)化率，在130℃反應(yīng)50分鐘得到97%–99%產(chǎn)率的32（方案15）。為了實(shí)現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)，微裝置配備了微混合器和停留時(shí)間單元。此外，檢測(cè)系統(tǒng)由附著在微流單元上的T形微混合器組成，以幫助產(chǎn)品提取。在反應(yīng)和萃取之后，收集離子液體-催化劑混合物，并泵送回微流裝置進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。系統(tǒng)運(yùn)行10h后，肉桂酸正丁酯32的收率達(dá)80%以上。

方案15 Mizoroki–Heck反應(yīng)，連續(xù)操作–萃取和催化劑回收

Comer和Organ提出了一種簡(jiǎn)單實(shí)用的方法，將微反應(yīng)器和微波輻射相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了均相催化反應(yīng)速率的提高。流動(dòng)反應(yīng)器的基本設(shè)計(jì)包括一個(gè)不銹鋼支架和一個(gè)與微波腔內(nèi)毛細(xì)管相連的混合室。以Pd(PPh₃)₄為催化劑，4-碘-4-烯34和4-甲氧基硼酸35（Ar=4-MeOC₆H₄）之間的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)得到反應(yīng)時(shí)間為28分鐘的產(chǎn)物36（方案16）。有趣的是，在4-溴苯甲醛與苯基硼酸35（Ar=Ph）的偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀催化劑分解并在毛細(xì)管內(nèi)形成一層薄膜。因此，在輻照過(guò)程中溫度急劇升高，導(dǎo)致在4分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為二芳基產(chǎn)物37。然而，當(dāng)碳酸鉀作為堿時(shí)，催化劑不會(huì)分解，因此也不會(huì)形成金屬薄膜。因此，反應(yīng)在較低的溫度下進(jìn)行，轉(zhuǎn)化率較低（38%）。此外，還報(bào)道了在微反應(yīng)器的外部涂覆一層金薄膜以增強(qiáng)微波吸收。

方案16 Suzuki-Miyaura硼酸偶聯(lián)

鈀包被微柱體也可用于其它反應(yīng)，例如復(fù)分解反應(yīng)，與未包被微柱體中的反應(yīng)相比，即使使用更高的微波功率，也能提高轉(zhuǎn)化率。

此外，還引入了序貫微流技術(shù)和微波輻射相結(jié)合，利用一根毛細(xì)管產(chǎn)生化合物庫(kù)，通過(guò)同一反應(yīng)器通道，一個(gè)接一個(gè)地產(chǎn)生化合物。進(jìn)行了一系列Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以獲得具有很好轉(zhuǎn)化率的二芳基庫(kù)。此外，還進(jìn)行了流動(dòng)平行合成，在微波輻照下，將試劑按順序引入多毛細(xì)管反應(yīng)器，以非常有效的方式提供二芳基化合物庫(kù)。

Belder和Reetz最近報(bào)道了對(duì)映選擇性催化和片上分析的結(jié)合。利用微芯片電泳和對(duì)映選擇性催化相結(jié)合的方法快速分離（<1s）對(duì)映體，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性催化劑的高通量篩選。通過(guò)對(duì)映體過(guò)量的直接芯片分析，篩選了38-39水解過(guò)程中的各種環(huán)氧化物水解酶突變體（方案17）。

方案17 環(huán)氧化物38的對(duì)映選擇性水解及對(duì)映體過(guò)量的芯片分析

還報(bào)道了微反應(yīng)器與在線(xiàn)LC-UV-MS系統(tǒng)的結(jié)合。這種技術(shù)可以快速（在線(xiàn)）優(yōu)化反應(yīng)條件。最近，通過(guò)改變分段流動(dòng)中每個(gè)溶劑段的反應(yīng)條件和分段的MALDI-MS分析，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。

多相液/液反應(yīng)

目前所討論的催化反應(yīng)是在一個(gè)微型反應(yīng)器內(nèi)的單一液相中進(jìn)行的。最近，人們對(duì)利用液/液多相系統(tǒng)應(yīng)用微反應(yīng)器產(chǎn)生了興趣。在微通道中，由于在界面處產(chǎn)生的力，不相容液體之間的接觸界面可以遵循不同的流動(dòng)模式。

根據(jù)混合裝置的幾何形狀，可以在微通道中形成層流或分段流。以對(duì)硝基苯醋酸酯水解轉(zhuǎn)化率的提高為模型研究了氟聚合物微反應(yīng)器中分段流動(dòng)的影響。我們將同樣的概念應(yīng)用到均相催化反應(yīng)中，將不互溶溶劑引入產(chǎn)生分段流動(dòng)的流動(dòng)，而不是單一流動(dòng)。因此，與傳統(tǒng)方法相比，我們不僅能夠提高各種Heck產(chǎn)物40的產(chǎn)率，而且還能夠在使用分段流而不是單流時(shí)進(jìn)一步改善結(jié)果（方案18）。

方案18 分段流動(dòng)增強(qiáng)Heck反應(yīng)

岡本等人演示了交替泵送成型分段流的使用，為使用相轉(zhuǎn)移催化劑的兩相有機(jī)反應(yīng)提供更有效的混合和更高的產(chǎn)率。研究了以硫酸氫四丁基銨為相轉(zhuǎn)移催化劑的丙二酸酯烷基化反應(yīng)速率的提高。產(chǎn)率的提高表明，交替抽運(yùn)法可用于此類(lèi)反應(yīng)。

在具有叉指通道的微混合器中，采用液/液過(guò)程將烯丙醇異構(gòu)化為羰基化合物。在催化劑可溶的水層和基質(zhì)和產(chǎn)物可溶的有機(jī)層之間生成乳液。篩選了過(guò)渡金屬與水溶性膦配體庫(kù)的配合物，研究了1-己烯-3-醇異構(gòu)化為乙基丙基酮的反應(yīng)。結(jié)果清楚地證明了耦合微器件在發(fā)現(xiàn)新型高效催化劑方面的有效性。近年來(lái)，在微反應(yīng)器中采用分段流動(dòng)合成了印跡聚合物。

多相催化

將連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)與多相催化相結(jié)合是一個(gè)相對(duì)較新的想法，并且，在附加微波輻射的情況下，幾種現(xiàn)代使能技術(shù)同時(shí)應(yīng)用。

C-C偶聯(lián)反應(yīng)

過(guò)渡金屬介導(dǎo)的C-C偶聯(lián)反應(yīng)和非均相催化氫化反應(yīng)是有機(jī)合成中將這一概念轉(zhuǎn)化為微器件的第一個(gè)例子。關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題是催化劑在反應(yīng)器中的布置，并提出了不同的解決方案。

在最初的研究中，將不對(duì)稱(chēng)salen型鎳催化劑固定在氯甲基化聚苯乙烯樹(shù)脂聚合物珠（41）上，并插入聚丙烯或玻璃制成的毛細(xì)管通道中，形成微反應(yīng)器裝置。樹(shù)脂通過(guò)兩端的玻璃棉保持在通道內(nèi)，用注射泵插入底物（4-溴代苯胺42和格氏試劑43的溶液），反應(yīng)混合物離開(kāi)反應(yīng)器后立即淬火。用氣相色譜法對(duì)流動(dòng)條件下的反應(yīng)與間歇條件下的反應(yīng)進(jìn)行了比較。與間歇過(guò)程相比，最大的好處是發(fā)現(xiàn)在流動(dòng)過(guò)程中反應(yīng)速率提高了三個(gè)數(shù)量級(jí)，并且可以在不需要惰性氣體氣氛的情況下進(jìn)行Kumada反應(yīng)。在微反應(yīng)器中使用氯甲基化聚苯乙烯樹(shù)脂的缺點(diǎn)是由于溶劑引起的溶脹而造成堵塞的持續(xù)威脅，這是微反應(yīng)器應(yīng)用中常見(jiàn)的問(wèn)題之一。因此，開(kāi)發(fā)了另一種將該催化劑固定在二氧化硅上的方法。反應(yīng)器裝置由一個(gè)小反應(yīng)器（25 mm×3 mm）組成，非膨脹催化劑通過(guò)兩端的玻璃料保持在反應(yīng)器內(nèi)。產(chǎn)品44以高達(dá)68%的產(chǎn)率獲得（方案19）。

方案19 聚合物負(fù)載催化劑41用于Kumada反應(yīng)

在玻璃微反應(yīng)器中，采用更寬的催化劑床層和額外的中心孔，研究了微波輻射下固體鈀催化劑與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的一般可行性。通過(guò)該端口，可以通過(guò)注射器操作催化劑對(duì)反應(yīng)器進(jìn)行充放電。該流動(dòng)是由注射泵驅(qū)動(dòng)的壓力，注射泵已充入基質(zhì)的預(yù)混合溶液。產(chǎn)量很好，可以定量。

采用Salen型催化劑與氯甲基化聚苯乙烯樹(shù)脂進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在已知的間歇過(guò)程中，磷化氫配體不需要，在幾分鐘內(nèi)即可方便地轉(zhuǎn)化。在另一項(xiàng)研究中，硼硅酸鹽毛細(xì)血管被納米級(jí)的鈀微晶所覆蓋，在幾分鐘內(nèi)，通過(guò)微波輻射，Suzuki的轉(zhuǎn)化率和Heck反應(yīng)都達(dá)到了很好的效果。

最近發(fā)表了一項(xiàng)詳細(xì)的研究，比較了在批次和微波輻射支持的連續(xù)流動(dòng)條件下合成的Suzuki產(chǎn)品庫(kù)。采用微膠囊化鈀催化劑（Pd EnCat）與乙酸四丁酯在乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。

氫化作用

在微型反應(yīng)器中使用固體催化劑的概念被成功地應(yīng)用于一個(gè)重要的三相體系催化加氫。該系統(tǒng)充分利用了界面相互作用最大化的優(yōu)點(diǎn)，在較短的停留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了良好的轉(zhuǎn)化。烯烴、炔烴或芐基醚的各種加氫反應(yīng)都表現(xiàn)出很高的反應(yīng)性和產(chǎn)率以及很好的化學(xué)選擇性。催化劑無(wú)浸出現(xiàn)象，重復(fù)使用時(shí)活性穩(wěn)定。催化劑在反應(yīng)器內(nèi)表面的有效固定化是使用“聚合物嵌段”（PI）方法進(jìn)行的。首先，在通道（45）的玻璃壁上引入氨基。微膠囊化鈀的膠體溶液通過(guò)反應(yīng)器將催化劑固定在氨基（46）上。最后，將反應(yīng)器加熱至200℃，使聚合物交聯(lián)（方案20）。最近，這一策略被成功地應(yīng)用于作為微反應(yīng)器的熔融石英毛細(xì)管，而不是更昂貴的商業(yè)設(shè)備，使得這一應(yīng)用更容易獲得。催化劑固定化與其他金屬或分子催化劑，如釕，鉑或三氟化鈧是可能的，使未來(lái)的合成研究這項(xiàng)工作具有很高的潛力。

方案20 固定化Pd催化劑46用于微反應(yīng)器加氫

3、結(jié)論

近年來(lái)，微反應(yīng)器技術(shù)已經(jīng)開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)規(guī)模上影響化學(xué)加工的概念，這一點(diǎn)越來(lái)越明顯。在過(guò)去的幾年里，實(shí)驗(yàn)室研究人員已經(jīng)收集到證據(jù)，證明微反應(yīng)器技術(shù)可以成功地應(yīng)用于幾乎所有的有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。這項(xiàng)新技術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)被認(rèn)為是更高的產(chǎn)率和選擇性，更有效地利用資源（對(duì)環(huán)境友好）和更強(qiáng)大的反應(yīng)控制（避免爆炸，使等溫線(xiàn)反應(yīng)控制成為可能）。這就打開(kāi)了通向優(yōu)雅的組合反應(yīng)器布置的通道，包括在線(xiàn)分析設(shè)備或涂有多相催化劑的微通道，同時(shí)最大限度地利用了微反應(yīng)器增強(qiáng)的表面體積比。隨著這一領(lǐng)域的研究不斷增長(zhǎng)，可以預(yù)期，人們對(duì)成功的項(xiàng)目和出版物數(shù)量的興趣會(huì)越來(lái)越大。

參考文獻(xiàn)（略）

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