藥物遞送和治療

病人通常服用藥物進行治療。在傳統方法中，藥物劑量大、毒性大，且經常出現副作用。藥物遞送系統旨在通過提高生物利用度和特異性來最大限度地減少細胞毒性。微流控設備也可以是易于控制、縮放和復制的藥物遞送平臺。納米技術的發展通過封裝藥物來促進藥物的控制釋放和靶向遞送。雖然實驗研究證明了藥物遞送系統的潛力，但開發患者可以使用的和安全性標準的臨床試驗需要很長時間。

微流控系統使我們能夠控制藥物遞送系統的有效性。我們可以大致將藥物遞送系統分為基于載體的和非基于載體的。載體是通過用有機、無機和雜化分子包封藥物而形成的。樹狀聚合物、膠束、脂質體、各種聚合物和金屬納米結構經常用于藥物遞送系統。不易溶于水的藥物通過藥物和聚合物復合物的結合而變得更易溶。然而，納米載體的有效性因其尺寸、形狀和物理/化學性質而異。這些靶向載體必須是可生物降解的、相容的，并且對刺激有反應。Doxil是美國食品藥品監督管理局于1995年批準的第一種成功的聚乙二醇化脂質體載體，與阿霉素相比，其副作用更少，對腫瘤細胞的毒性更大。InFed是一種含有右旋糖酐的鐵復合物，已用于治療缺鐵。另一種藥物-聚合物復合物是Abraxane，一種用人白蛋白包裹的紫杉醇納米顆粒。聚乙二醇化脂質納米顆粒在遞送RNA療法方面也取得了成功，如Onpattro和Comirnaty。此外，可以將各種試劑連接到聚合物骨架或功能性側基，以促進納米顆粒的靶向和成像。用于顆粒制造的微流控系統分為單一、混合和全水乳液模板。雖然乳液、分散聚合和噴霧干燥等傳統方法在顆粒生產中效果較差，但液滴和流式光刻、電流體動力學共噴涂、光刻、基于軟光刻的印刷和微成型等技術被認為更具創新性。這些系統中的每個階段都確保產生適當尺寸和形狀的顆粒，以及所需的物理、化學和生物特性。通過這種方式，可用于開發具有復雜結構的顆粒，如核殼、多核殼、janus和多孔顆粒。使用各種方法，如聚合、離子交聯和溶劑蒸發,從單分散液滴形成顆粒。藥物靶標的化學結構必須是已經表征的大分子,如核酸、酶、蛋白質和脂質。因此，微流控系統也可用于新藥發現。微流控系統不僅通過精確的流體控制來改善藥物遞送，而且還為臨床使用前的藥物測試提供了便利。將藥物遞送系統引導到所需靶點的第一個限制是體內系統、微環境和細胞水平的屏障。例如，橢球體、盤狀納米顆粒和納米棒可以比球體更好地粘附在血管上。吸入納米顆粒可以快速進入肺組織,避免外滲。

然而，粘液屏障可以通過較小的顆粒，而較大的顆粒會被過濾掉。受體介導的轉運和葡萄糖轉運蛋白等方法可用于跨越血腦屏障。研究發現，與正常藥物相比，口服聚合物納米顆粒對胃腸道更具活性。還開發了僅在特定pH和溫度條件下釋放藥物的平臺。癌癥組織中增強的滲透性和滯留效應也利于藥物的積累。藥物的臨床前測試可以通過用微流控系統模擬體內的屏障來實現。

疾病建模

人類疾病是由復雜的機制導致的，這些機制本質上很難了解，因為直接觀察生物分子是有局限性的。因此，疾病建模方法對于理解疾病病理生理學和開發先進的治療策略具有相當大的意義。二維細胞培養方法有一些缺點，包括細胞形態和極性變化的可能性，這可能會導致細胞外通訊中斷。此外，二維細胞培養的單層結構可以不受限制地獲得最佳的培養基、氧氣和信號分子。值得注意的是，由于腫瘤的固有結構，癌癥細胞在活體中的營養物質、氧氣和信號分子的能力可能是可變的。另一方面，三維細胞培養平臺通過模擬與患者體內環境近似的生理環境，提供了研究復雜相互作用的機會。動物模型和腫瘤球體對藥物的反應相似的原因可能是通過粘附增加了細胞相互作用。然而，疾病模型由于其對疾病微環境、調節因素和器官周圍生理環境的潛在模擬而引起了廣泛的關注。微流控平臺可以控制環境、細胞模式、細胞-細胞通訊和其他因素施加的剪切力，以模擬器官和相關疾病。此外，這些平臺對癌癥形成的主要生物物理和化學原因以及細胞外條件生長微環境進行了多組學分析和研究。接下來，我們將討論三維培養模型作為芯片疾病平臺在人類疾病研究中的最新應用，包括癌癥、神經系統和肺部疾病。

1、癌癥建模

相關文獻中對微流控細胞培養技術的研究指出了癌癥建模的不同方面，包括癌癥細胞侵襲、浸潤、外滲和腫瘤微環境建模。細胞侵襲是指細胞運動，包括癌癥細胞的附著、蛋白水解和遷移，這可能導致癌癥轉移。傳統的實驗室采用的主要是二維方法，僅限于提供足夠的定量數據，用于確定細胞-基質相互作用、細胞-細胞通信和細胞入侵的多因素。由于腫瘤侵襲中存在多種因素,因此需要發現和區分這些環境因素的功能,以了解腫瘤侵襲的細胞間動力學。

其中一個重要因素是腫瘤環境生態位與人類免疫系統之間的相互作用。例如，Surendran等人將腫瘤免疫微環境(TIME)模擬為三維平臺，其代表了中性粒細胞以及趨化性和中性粒細胞外陷阱(NETosis)在卵巢腫瘤細胞侵襲中的作用。在另一項關于癌癥侵襲的研究中，Samandari等人設計了一種獨立的微流控梯度發生器，以表征趨化因子在水凝膠區域的傳輸，該發生器利用水凝膠屏障將細胞培養室與信號通道隔離。

癌癥轉移過程可以定義為血管內轉移，即癌癥細胞通過血管的轉移。Yankaskaskas等人揭示了正常細胞和腫瘤細胞在向血管內遷移的整個過程中的剪切應力反應。因此，他們利用了一種特殊的分子，作為細胞的流體剪切傳感器。微流控平臺模擬了從遷移到侵入的轉變，其中通過縱向通道移動的細胞在誘導的剪切應力下移動到正交通道中。Nagaraju 和Truonginvasion等人設計了一個微流控腫瘤血管模型，包括三維腫瘤、基質和血管生成，以研究單個設備中的侵襲和血管內浸潤。此外，還對模擬腫瘤微環境進行了各種研究，如腫瘤或癌癥平臺。例如，Chi等人介紹了一種三層L-腫瘤芯片平臺，將腫瘤基質和微血管結合在一起，并研究了不同基質細胞對癌癥細胞發育的影響以及基質對藥物反應的影響。在另一項研究中，Strelez等人介紹了具有CRC、基質串擾和機械力方面的癌癥芯片平臺。此外，Fridman 等人模擬了乳腺腫瘤微環境，其中腫瘤細胞、免疫細胞和成纖維細胞被封裝到微流控平臺內的不同水凝膠支架中。類似地，Haque等人使用來源于患者的器官組織，通過表現出上皮-基質溝通來模擬胰腺導管腺癌，并在芯片實驗室模型中控制微環境調節。

2、神經疾病建模

微流控建模平臺在過去十年中得到了快速發展，從而推動了體外人類神經系統建模和相關疾病模型的發展。中樞神經系統(CNS)建模涉及到軸突、突觸和神經元網絡，以及細胞培養中的條件生長，以模擬神經疾病，如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)和多發性硬化癥(MS)。例如，Virlogeux等人建立了一個微流控模型來確定亨廷頓舞蹈癥(HD)皮質紋狀體網絡，以了解在HD發展的第一階段突觸前和突觸后神經元的作用。這項研究揭示了HD中突觸前區室的重要性，尤其是對后續治療的重要性。Osaki等人模擬了另一種神經退行性疾病，肌萎縮側索硬化癥(ALS)，利用iPSC衍生的骨骼肌細胞和非ALS患者衍生的MNs。

這項研究評估了在模擬人類生理和病理條件下肌肉收縮和運動神經元的活力。關于外周神經系統(PNS)疾病，髓鞘的丟失可能引發神經問題。由于整個過程尚不清楚，想找到很好的治療方法是很困難的。因此，Hyung等人建立了一個微流控平臺，在共培養的運動神經元和原代Schwann細胞的支持下，展示了髓鞘形成、脫髓鞘和再髓鞘形成的整體機制。值得注意的是，模擬的微環境能夠保存40天以上的長期共培養。同樣，Dittlau等人在體外微流控模型中研究了ALS引起突變的影響。結果表明，ALS引起的FUS突變導致軸突切斷后軸突再生不良和軸突生長不良。他們得出結論，選擇性HDAC6抑制劑增強了軸突的生長和再生，因此，HDAC6抑制可用于治療ALS。

3、肺/肺病建模

肺芯片平臺旨在對生理條件下的藥物毒性評估進行建模，并為藥物篩選和個性化診斷和治療提供技術援助。此外，由于肺部解剖和生理的復雜性，包括支氣管、細支氣管和肺泡等小單位的氣道運輸，開展了各種研究，重點是開發肺部疾病模型，如肺部炎癥、損傷和其他肺部疾病。例如，Huh等人在微流控平臺上研究了人類肺水腫，該平臺展示了肺的肺泡-毛細血管界面。該系統由微通道組成，微通道由緊密的人類內皮細胞和肺上皮層包圍，受到空氣、流體流動和循環機械應變的影響，以模擬呼吸活動。另一項研究表明，肺動脈(PA)芯片平臺使研究人員能夠研究肺動脈高壓(PAH)，即肺血管內皮和平滑肌細胞對抗藥物和疾病推進器的分子和功能改變。COPD(慢性阻塞性肺病)是一種由氣道受限引起的嚴重肺部疾病，會導致呼吸并發癥。盡管COPD與中性粒細胞通過趨化性遷移流入氣道有關，但在利用中性粒細胞趨化性診斷COPD方面仍有很大的改進空間。例如，Wu等人構建了一個微流控系統來量化COPD患者痰液樣本中的中性粒細胞趨化性。

4、肝臟疾病建模

由于肝臟疾病的表現和發展是無聲的，因此在診斷后立即采取行動至關重要。肝臟疾病發病機制的體外研究受益于微流控芯片技術。已經引入了許多肝病片系統，特別是用于研究脂肪肝。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是由肝細胞中的脂質沉積引起的，最終可能導致肝癌。Lasli等人建立了一個NAFLD芯片模型來研究脂肪變性,該模型由倒金字塔形微孔內形成的球體組成。此外，通過在微孔中共培養人肝細胞癌(HepG2)細胞和臍靜脈內皮細胞(HUVECs)來形成球體。脂肪變性進展可能導致炎癥，即脂肪性肝炎。Wang等人使用在球體內培養的人誘導多能干細胞(hiPSC)設計了一種NAFLD模型作為芯片肝臟平臺。肝類器官的基本致病特征與NAFLD有關，在游離脂肪酸誘導后在芯片上進行了研究。除了非酒精性肝病，科學家還通過模擬肝臟的生理學或解剖學來檢查酒精性肝病。例如，Lee等人在芯片上建立了 ALD模型，該模型由單培養和共培養的球體組成。暴露于乙醇中的球體表現出不同程度的酒精損傷。隨后，研究了球體的活力、形態、細胞色素P450(CYP450)活性和肝功能。

在過去的幾十年里,微流控設備取得了重大進展,用于從診斷到疾病建模的各種應用。總之，這篇文章討論了如何開發不同的技術來制造微流控裝置。微流控設備將在未來的生物醫學應用中得到更多的應用，并將降低診斷成本和加快診斷時間。目前，許多生物醫學研究基于微流控在操縱液體和顆粒、感知變化方面的有效性以及微流控結構的易用性，已經積極采用了微流控。開發具有生物醫學應用的微流控設備的主要挑戰之一是從實驗室環境過渡到現實生活中的工業應用和商業化的大規模生產。要開發的微流控芯片必須是便攜式、耐用和用戶友好的。此外，用于診斷目的的基于微流控的平臺必須具有足夠的適應性和一致性，以進行充分的臨床試驗、家庭測試和護理點測試。

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