摘要：近年來，隨著微流控芯片技術(shù)的快速發(fā)展，微流控芯片在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注。由于其具有高通量、高靈敏度、集成化、低消耗及可控化等諸多特點(diǎn)，為在多細(xì)胞水平研究細(xì)胞遷移和分選動(dòng)力學(xué)提供了新的技術(shù)平臺(tái)。利用微流控芯片微通道結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靈活的特點(diǎn)，可在實(shí)驗(yàn)條件下模擬正常的生理和病理?xiàng)l件下的復(fù)雜血管；其微米尺寸的微通道也適于單細(xì)胞引入、操縱及檢測。因此，用微流控芯片技術(shù)在單細(xì)胞層面對(duì)細(xì)胞生物力學(xué)性能表征也引起了廣泛關(guān)注。以健康和疾病中的血細(xì)胞為例，從單細(xì)胞變形、流動(dòng)、黏附、機(jī)械疲勞等力學(xué)性能表征到多細(xì)胞遷移及分離動(dòng)力學(xué)等方面歸納目前微流控芯片技術(shù)在細(xì)胞力學(xué)分析和表征方面的研究進(jìn)展。

微流控芯片(Microfluidics)又稱芯片實(shí)驗(yàn)室(Lab-on-a-chip), 是把生物、化學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域涉及的樣品制備、反應(yīng)、分離、檢測等多種技術(shù)單元靈活組合、規(guī)模集成并完成操控分析的一種微技術(shù)平臺(tái)。由于微流控芯片具有小型化、微量化、定量化及集成化等諸多優(yōu)勢, 因此已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和環(huán)境科學(xué)等研究領(lǐng)域。特別地, 由于微流控芯片具有設(shè)計(jì)靈活的特點(diǎn), 通過多通道陣列組合可提供復(fù)雜的微通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(如直線型、彎曲蛇形、多邊形、折疊形), 可用于模擬生理和病理環(huán)境復(fù)雜的微血管環(huán)境。因此, 利用微流控芯片技術(shù)研究健康與疾病中血細(xì)胞在微血管內(nèi)的流動(dòng)和變形性能引起了研究人員的廣泛關(guān)注。

血細(xì)胞又稱"血球", 是存在于血液中的細(xì)胞, 能隨血液的流動(dòng)遍及全身。血細(xì)胞通常分為3類:紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。紅細(xì)胞呈雙凹圓盤狀, 直徑約為7~8 μm, 有一定的彈性和可塑性, 主要功能是運(yùn)送氧; 白細(xì)胞體積比紅細(xì)胞大, 能作變形運(yùn)動(dòng), 具有機(jī)體防御和免疫調(diào)節(jié)功能; 血小板呈圓盤形, 當(dāng)受到機(jī)械或化學(xué)刺激時(shí), 則伸出突起, 呈不規(guī)則形, 其主要功能是凝血和止血以及修補(bǔ)破損的血管。機(jī)體的生理和病理變化往往會(huì)引起血細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量(功能)的改變, 進(jìn)而引起貧血、發(fā)熱、感染、出血和血管栓塞等臨床癥狀。例如, 在微血管系統(tǒng)中, 紅細(xì)胞在組織的氧合作用中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)紅細(xì)胞流過狹窄毛細(xì)血管時(shí), 由于存在剪切應(yīng)力, 紅細(xì)胞會(huì)在毛細(xì)血管中發(fā)生壓縮變形, 進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞與周邊組織的氧氣交換。而在病理狀態(tài)下, 紅細(xì)胞變形性能的下降阻礙了細(xì)胞通過微血管的轉(zhuǎn)運(yùn)。

血液是一種具有相當(dāng)黏性的流體, 其在血管內(nèi)的流動(dòng)行為有著明顯的黏性流動(dòng)特性:在靠近血管壁處血液流動(dòng)滿足斯托克斯流特征, 而在遠(yuǎn)離血管壁的區(qū)域則又呈現(xiàn)明顯的泊肅葉流特征(圖 1(a))。因此, 血液在血管內(nèi)流動(dòng)時(shí), 紅細(xì)胞在慣性升力和細(xì)胞-血管壁相互作用下會(huì)發(fā)生變形并遷移至血管中間區(qū)域。我們知道, 紅細(xì)胞幾乎占據(jù)了40%~45%的血液體積, 因此, 血管中紅細(xì)胞的遷移及運(yùn)動(dòng)行為主導(dǎo)了血流動(dòng)力學(xué)并致使白細(xì)胞和血小板向血管壁附近區(qū)域遷移(圖 1(b))。利用血流這一特殊的動(dòng)力學(xué)特征, 人們發(fā)展了多種微流控芯片裝置, 用于分離和采集特定類型的血細(xì)胞, 并在臨床診斷和個(gè)性化治療等方面發(fā)揮了重要的作用(圖 1(c))。本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展, 以健康和疾病中的血細(xì)胞為例, 從單細(xì)胞變形、流動(dòng)、黏附等性能表征及多細(xì)胞分離和遷移動(dòng)力學(xué)等方面簡單歸納目前微流控芯片技術(shù)在血細(xì)胞力學(xué)分析和表征方面的應(yīng)用進(jìn)展。

圖 1 血細(xì)胞在血管內(nèi)流動(dòng)的動(dòng)力學(xué)特征及微流控仿生模型設(shè)計(jì)

1 微流控芯片在血細(xì)胞變形和流動(dòng)性能研究中的應(yīng)用

1.1 血細(xì)胞在毛細(xì)微管道內(nèi)的流動(dòng)和變形

需氧代謝是人體維持生命活動(dòng)的基本條件, 血液的運(yùn)輸功能主要依靠紅細(xì)胞來完成。在血液循環(huán)過程中(特別是在微循環(huán)過程中), 紅細(xì)胞必須具有良好的變形性能才能順利地通過口徑比它小的毛細(xì)血管網(wǎng)和血竇孔隙。然而, 在病理?xiàng)l件下, 紅細(xì)胞變形性能降低, 高切黏度增高, 從而增加了血液的外周阻力, 影響到血液循環(huán)以及組織和器官的血液供應(yīng)。因此, 研究紅細(xì)胞的變形性能, 對(duì)理解基本的血液循環(huán)及血液疾病的臨床表現(xiàn)均具有重要意義。基于此, 人們發(fā)展了單通道和多通道等不同類型的微流控芯片裝置, 用于探索紅細(xì)胞在毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)行為和變形性能。單通道微流控芯片指在一個(gè)芯片上僅含有一個(gè)微通道, 結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單, 可準(zhǔn)確檢測單個(gè)血細(xì)胞在毛細(xì)管道內(nèi)的流動(dòng)及變形性能; 多通道微流控芯片也稱為集成微通道芯片, 其在一塊芯片上包含有多個(gè)微通道, 這樣便可以在同一芯片上同時(shí)并行處理多個(gè)樣品, 具有高通量和高靈敏度的特點(diǎn), 從而提高了微流控芯片通量及檢測效率。此外, 多通道微流控芯片的多維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)可模擬復(fù)雜的血管分支網(wǎng)絡(luò)和血流微循環(huán)環(huán)境, 可用來研究微血管堵塞及血栓形成過程。由于多通道芯片結(jié)構(gòu)復(fù)雜、控制參量多, 因此對(duì)實(shí)驗(yàn)操作及控制條件(如壓力梯度、來流速度等)提出了更嚴(yán)格的要求。本文重點(diǎn)綜述這方面的一些研究工作。

1.1.1 單通道微流控芯片

單通道微流控芯片可在高靈敏度下研究紅細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)的流動(dòng), 并直接觀察到細(xì)胞、亞細(xì)胞水平的動(dòng)態(tài)和不連續(xù)過程, 從而幫助人們更好地認(rèn)識(shí)幾種紅細(xì)胞疾病。例如, 李巨及其合作者設(shè)計(jì)了一種單通道微流控芯片來研究紅細(xì)胞隨毛細(xì)血流的流動(dòng)特征(圖 2)。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)紅細(xì)胞擠入狹窄的毛細(xì)管道時(shí)(微通道尺寸只有4 μm), 細(xì)胞會(huì)發(fā)生很大的變形(圖 2(c)), 但一旦穿過后則很快恢復(fù)其最初的圓盤狀結(jié)構(gòu)(圖 2(d))。同時(shí), 他們基于亞細(xì)胞層面的紅細(xì)胞模型結(jié)果分析, 認(rèn)為細(xì)胞骨架重組可能是這種大變形的原因。Quinn等利用類似的微流控芯片裝置, 對(duì)紅細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)的流動(dòng)規(guī)律進(jìn)行了定量探索。通過調(diào)節(jié)通道出入口壓力梯度控制流體流速, 他們分析了不同壓降下紅細(xì)胞通過毛細(xì)管的流動(dòng)速度, 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞流動(dòng)速度隨壓力梯度近乎呈線性變化。由此可見, 基于單細(xì)胞微流控芯片的實(shí)驗(yàn)和亞細(xì)胞層面的模型分析可以幫助人們理解紅細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)的流動(dòng)規(guī)律。

圖 2 基于單通道微流控裝置研究健康紅細(xì)胞在毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)和變形。(a)~(d)顯示紅細(xì)胞在流過毛細(xì)管不同區(qū)域時(shí)的變形

人們也通過電學(xué)測量的手段研究毛細(xì)管內(nèi)流動(dòng)紅細(xì)胞的變形性能。我們知道, 流過毛細(xì)管的紅細(xì)胞經(jīng)歷了瞬時(shí)形狀演變, 而其特征形狀的恢復(fù)時(shí)間, 可以作為紅細(xì)胞變形性能的標(biāo)志之一。在恒定剪切力下, 紅細(xì)胞流過與其自身尺寸相近的毛細(xì)管時(shí), 會(huì)發(fā)生擠壓變形。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 紅細(xì)胞變形的嚴(yán)重程度與沿微流體通道施加的電流的信號(hào)強(qiáng)度成比例?；诖? 人們可以通過紅細(xì)胞的特征伸長指數(shù)推斷其變形性能。

紅細(xì)胞血液病是血液系統(tǒng)發(fā)病率較高的疾病。近年來的研究表明紅細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)及變形性能與很多血液疾病的發(fā)生和發(fā)展都密切相關(guān)。目前, 人們通過微流控芯片可測定病變紅細(xì)胞的變形性能, 從而獲得有關(guān)血液疾病臨床狀態(tài)以及藥物療效的一些關(guān)鍵信息。例如, Shelby等設(shè)計(jì)了一種單通道微流控芯片來測定惡性瘧原蟲感染的紅細(xì)胞(后文簡稱"瘧疾感染紅細(xì)胞")的變形性能變化。他們從患者血液中獲取不同感染程度的紅細(xì)胞, 并將其放在黏性流體中稀釋, 然后使其通過不同尺寸的狹窄矩形毛細(xì)微管道(圖 3)。這些感染的紅細(xì)胞有不同的形狀和剛?cè)嵝? 進(jìn)而影響其在微通道內(nèi)的流動(dòng)行為。他們發(fā)現(xiàn)感染初期的環(huán)狀體(Ring)紅細(xì)胞可正常通過毛細(xì)微管道(圖 3(a1)~(b4)), 而處于滋養(yǎng)體(Trophozoite)階段的紅細(xì)胞可通過較寬尺寸(6和8 μm)的微管道, 但無法順利通過更狹窄(2和4 μm)的微管道。但是, 處在裂殖體(Schizont)階段的紅細(xì)胞變形性能明顯減弱, 僅能通過8 μm的毛細(xì)管(圖 3(b1)), 而無法通過6 μm及以下的毛細(xì)管(圖 3(b2)~(b4))。

圖 3 基于單通道微流控裝置研究瘧疾感染紅細(xì)胞在不同尺寸的毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)及堵塞行為。自左至右毛細(xì)管的寬度分別為8、6、4及2 μm。感染初期的環(huán)狀體紅細(xì)胞可順利通過毛細(xì)管道((a1)~(a4)); 感染末期處于裂殖體階段的紅細(xì)胞僅能通過8 μm的毛細(xì)管道(b1), 但無法通過6 μm及以下的毛細(xì)管并導(dǎo)致微通道的堵塞((b2)~(b4))

Guo等設(shè)計(jì)了一種輕便的微流控芯片裝置來研究瘧疾感染紅細(xì)胞變形性能的變化。這種微流控裝置借助一系列緊壓的"漏斗形收縮"使得紅細(xì)胞變形通過(圖 4(a)~(b)), 然后根據(jù)測定的推動(dòng)細(xì)胞流過"漏斗形收縮"的壓力大小分析感染紅細(xì)胞的變形性能。結(jié)果表明, 在惡性瘧原蟲感染紅細(xì)胞的各個(gè)階段實(shí)時(shí)精確測定感染紅細(xì)胞的變形性能是可能的(圖 4(c))。

圖 4 基于單通道"漏斗形收縮"微流控裝置研究瘧疾感染紅細(xì)胞的流動(dòng)及變形行為。(a)感染初期的環(huán)狀體紅細(xì)胞在較小的壓力梯度下可通過漏斗形收縮微管道; (b)感染末期處于裂殖體階段的紅細(xì)胞則需要較大的壓力梯度才能通過微細(xì)管; (c)基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)得到的不同感染階段的紅細(xì)胞膜皮質(zhì)張力

1.1.2 多通道微流控芯片

利用微流控芯片裝置進(jìn)行血細(xì)胞性能分析時(shí), 由于單個(gè)血細(xì)胞的尺寸很小, 因此往往只能對(duì)微量的血液樣本進(jìn)行檢測。在多數(shù)情況下, 感染或者病變血細(xì)胞在微量血液樣本中含量極少。因此, 如何從微量血樣中對(duì)含量極少的感染紅細(xì)胞進(jìn)行分析檢測是一個(gè)亟待解決的問題。為此, 人們設(shè)計(jì)了多通道微流控芯片, 可在高通量和高靈敏度下對(duì)血細(xì)胞進(jìn)行直接的力學(xué)分析和變形性能測量。同時(shí), 微流控芯片的多維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可連通成網(wǎng), 可以模擬復(fù)雜的幾何形態(tài)和更逼真的血流微循環(huán)環(huán)境。目前, 多通道微流控芯片已被用于研究健康與疾病中血細(xì)胞的變形、聚集及微血栓形成等方面。根據(jù)本課題組及合作者在此領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)積累, 介紹以下3個(gè)方面的研究進(jìn)展。

(1) 基于多通道微流控裝置研究瘧疾感染紅細(xì)胞在毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)行為。Bow等設(shè)計(jì)了一種多通道微流控裝置, 可從僅含有極少量瘧疾感染紅細(xì)胞的血樣中對(duì)感染紅細(xì)胞進(jìn)行直接的變形性能檢測。他們設(shè)計(jì)的微流控裝置上有多組并排的、寬度僅為3 μm的微管道陣列(圖 5(a))。當(dāng)紅細(xì)胞在微流道內(nèi)流動(dòng)時(shí), 必須通過變形以流過微管道陣列(圖 5(b), 箭頭所示)。相比健康紅細(xì)胞而言, 瘧疾感染紅細(xì)胞更難擠入狹窄微通道, 且在微流道內(nèi)流動(dòng)速度更慢, 說明受感染的紅細(xì)胞變形性能有明顯的降低。同時(shí), 他們發(fā)現(xiàn)微管道入口的形狀(收縮式入口及發(fā)散式入口)也會(huì)對(duì)紅細(xì)胞的流動(dòng)行為有明顯的影響。相比于發(fā)散式入口微管道結(jié)果, 受感染的紅細(xì)胞更容易進(jìn)入收縮式入口微管道, 且其在微流道內(nèi)的流速也有明顯的增加。因此, 借助該微流控芯片裝置可以更好地分析受感染的紅細(xì)胞的流動(dòng)行為, 并幫助醫(yī)學(xué)工作者更好地診斷疾病。

圖 5 基于多通道微流控裝置研究受瘧疾感染紅細(xì)胞在毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)行為。(a)微流道裝置示意圖。微流道內(nèi)有多組并排的寬度僅為3 μm的微管道陣列, 紅細(xì)胞流過微管道陣列時(shí)需變形才能通過; (b)通過實(shí)驗(yàn)獲得的健康紅細(xì)胞(藍(lán)色箭頭所示)和瘧疾感染紅細(xì)胞(紅色箭頭所示)在多通道毛細(xì)管內(nèi)的流動(dòng)現(xiàn)象

(2) 基于多通道微流控裝置研究鐮狀細(xì)胞貧血癥下紅細(xì)胞的鐮變過程及其對(duì)細(xì)胞變形和流動(dòng)的影響。鐮狀細(xì)胞貧血癥是一種常見的遺傳性血液疾病, 也是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)分子疾病。其臨床表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、易感染和再發(fā)性疼痛危象以致局部缺血從而導(dǎo)致器官組織損害。為了探索紅細(xì)胞的鐮變過程及其導(dǎo)致的毛細(xì)血管堵塞現(xiàn)象, 研究人員需要對(duì)紅細(xì)胞所處微環(huán)境的氧氣濃度進(jìn)行調(diào)控并模擬鐮變紅細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)的流動(dòng)和堵塞情況。然而, 從實(shí)驗(yàn)角度來看, 利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)儀器實(shí)現(xiàn)這樣的細(xì)胞微環(huán)境有較高難度。Du等利用互聯(lián)多通道微流控裝置克服了這一局限。該裝置允許研究人員調(diào)控氧氣水平和脫氧程度, 進(jìn)而控制紅細(xì)胞的鐮變過程并分析紅細(xì)胞從發(fā)生鐮變到誘發(fā)鐮狀細(xì)胞危象的整個(gè)過程(圖 6(a)和(c))。他們發(fā)現(xiàn), 當(dāng)氧氣濃度非常低或處于缺氧狀態(tài)時(shí), 紅細(xì)胞發(fā)生鐮變, 不但在外形上由圓盤狀變成鐮刀狀(圖 6(b)), 其變形性能也有明顯異常:鐮狀紅細(xì)胞變形性能差, 進(jìn)而在微管道陣列中發(fā)生堵塞(圖 6(d))。同時(shí), 他們發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞鐮變的初期是可逆的, 給予氧可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞鐮變過程。所以, 一旦把鐮變紅細(xì)胞置于有氧環(huán)境時(shí), 紅細(xì)胞可迅速恢復(fù)圓盤狀結(jié)構(gòu)且可通過變形流過微管道。

圖 6 基于多通道微流控裝置研究鐮狀細(xì)胞貧血癥下紅細(xì)胞的流動(dòng)和變形性能。(a)通過調(diào)控氧氣水平和脫氧程度控制紅細(xì)胞的鐮變和可逆轉(zhuǎn)鐮變過程; (b)當(dāng)處于缺氧狀態(tài)時(shí), 紅細(xì)胞發(fā)生鐮變后導(dǎo)致其形狀發(fā)生變化(黃色箭頭所示); (c)微流道裝置示意圖。微流道內(nèi)有多組并排的寬度僅為4 μm的微通道陣列, 紅細(xì)胞需變形才能通過; (d)在有氧(上圖)和脫氧條件(下圖)下, 觀察紅細(xì)胞在毛細(xì)管道內(nèi)的流動(dòng)及堵塞現(xiàn)象

此外, 鐮變紅細(xì)胞還可使血液黏滯性增加, 血流緩慢, 加之變形性能差, 易堵塞毛細(xì)血管和小靜脈血管, 從而引起局部缺氧和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)部位產(chǎn)生疼痛危象。為了探索鐮變紅細(xì)胞如何與血管相互作用引發(fā)血管栓塞, Papageorgiou等人利用互聯(lián)多通道微流控芯片裝置研究了鐮狀紅細(xì)胞黏附毛細(xì)管道壁的動(dòng)力學(xué)過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 鐮變初期的紅細(xì)胞在毛細(xì)管中可顯著地黏附于管道壁, 缺氧會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)這些紅細(xì)胞的黏附, 但是對(duì)鐮變末期的紅細(xì)胞無明顯影響; 同時(shí), 他們發(fā)現(xiàn)鐮狀網(wǎng)織紅細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的黏附動(dòng)力學(xué)行為:鐮狀網(wǎng)織紅細(xì)胞可以從細(xì)胞表面向外生長的鐮狀纖維處產(chǎn)生新的黏附位點(diǎn), 進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞黏附。該互聯(lián)多通道微流體模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了鐮變初期的紅細(xì)胞在微環(huán)境中導(dǎo)致血管栓塞形成的重要作用。該芯片的設(shè)計(jì)接近體內(nèi)微血管通道, 可作為一種易于使用的體外模型, 用來探索毛細(xì)微通道中病變紅細(xì)胞的黏附及流動(dòng)行為。

(3) 血液疾病微血管阻塞及血栓模型。微血栓是微循環(huán)的血管中由于血細(xì)胞或纖維蛋白互相粘結(jié)而成的一種均質(zhì)無結(jié)構(gòu)的微小血栓。由于微血栓尺寸小, 所以在一般的病理檢查(包括X光、B超、心電圖等)時(shí)難以發(fā)現(xiàn), 其在體內(nèi)的形成過程更難以檢測。近年來, 人們借助微流控芯片技術(shù)嘗試研究微血管阻塞及微血栓形成過程。例如, Tsai等設(shè)計(jì)了一種微流控器件來模擬變狹窄的小動(dòng)脈血管, 可以在生理和病理血流下分析微血管堵塞及血栓形成的過程。該微流控器件內(nèi)含有多組互通且分叉的微管道(最小尺寸為30 μm), 以模擬毛細(xì)血管后小靜脈和動(dòng)脈形成的復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)(圖 7)。利用該微流控芯片可模擬包括血液-內(nèi)皮細(xì)胞黏附、多細(xì)胞聚集等力學(xué)因素導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的變化, 以及模擬包含腫瘤壞死因子a (TNF-a)、突觸融合蛋白2 (STX2)等在內(nèi)的多種生化因素促使微血管血栓形成的過程。借助該微流控芯片, 他們還定量研究了羥基脲(Hydroxyurea)藥物對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血癥引發(fā)的微血管堵塞的影響, 發(fā)現(xiàn)該藥物可降低微血管栓塞的幾率, 從而為解釋該藥在臨床上的藥效作用提供了細(xì)胞水平的依據(jù)。該研究表明, 基于微流控芯片的微血管堵塞及血栓模型是連接體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的一座橋梁, 為血液疾病微血管栓塞的病理研究及相關(guān)藥物篩選提供了條件。

圖 7 基于多通道微流控裝置模擬微血管堵塞及血栓形成過程。(a)微流控芯片裝置圖; (b)微流控芯片中多通路微管道網(wǎng)絡(luò)示意圖, 其中最中間一排的微管道寬度只有30 μm; (c)微流控芯片上"內(nèi)皮細(xì)胞化"微血管分叉結(jié)構(gòu); (d)血細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附及多細(xì)胞聚集導(dǎo)致的微血管堵塞現(xiàn)象。

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