由于多種原因，科學(xué)家們已經(jīng)30多年沒有找到丙型肝炎疫苗了。首先，導(dǎo)致這種疾病的病毒有多種基因形式，使廣泛有效疫苗的研制復(fù)雜化。另一方面，研究丙型肝炎一直很困難，因?yàn)樵趧?dòng)物身上的選擇有限，而且使用感染細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室方法沒有充分反映現(xiàn)實(shí)生活中感染的動(dòng)態(tài)。現(xiàn)在，格萊斯頓研究所的研究人員開發(fā)了一種新的平臺(tái)，用于研究人類免疫系統(tǒng)對(duì)丙型肝炎感染的反應(yīng)。該方法發(fā)表在科學(xué)期刊《開放生物學(xué)》(Open Biology)上，將微流體技術(shù)與肝類器官(模擬真實(shí)生物學(xué)意義上人類肝臟的三維細(xì)胞簇)結(jié)合起來。

“肝臟類器官的三維結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成使我們能夠以高度相關(guān)的生理方式研究病毒的侵入和復(fù)制。”Todd McDevitt，博士，Gladstone高級(jí)研究員，該研究的高級(jí)作者。格拉德斯通病毒學(xué)研究所主任Melanie Ott博士說:“我們的方法使對(duì)丙型肝炎感染的免疫反應(yīng)進(jìn)行更可控、更準(zhǔn)確的調(diào)查成為可能。”Melanie Ott博士是該研究的另一位資深作者。“我們希望我們的方法能加速發(fā)現(xiàn)急需的疫苗。”

重建肝臟和免疫細(xì)胞之間的相互作用

丙型肝炎病毒的目標(biāo)是肝臟。在初次感染后，一些人痊愈后很少或沒有癥狀，但另一些人終生感染，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病。藥物可以成功地治療丙型肝炎，但很難獲得或負(fù)擔(dān)得起，而且接受過治療的人以后可能會(huì)再次感染。“一種成功的疫苗將訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，防止任何最常見形式的病毒的再次感染，”該研究的聯(lián)合第一作者、Ott實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Camille simonau博士說。“這將給全世界的公共健康帶來巨大的好處。”為了開發(fā)這樣一種疫苗，科學(xué)家們需要詳細(xì)了解肝臟與丙型肝炎病毒和免疫系統(tǒng)是如何相互作用的;具體來說就是免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞。然而，事實(shí)證明，很難誘使單個(gè)肝細(xì)胞與病毒相互作用，從而真實(shí)地反映出感染者體內(nèi)可能發(fā)生的情況。

近年來，在很大程度上由于McDevitt和其他Gladstone研究人員的進(jìn)步，3d打印類肝器官已經(jīng)出現(xiàn)，為研究肝細(xì)胞、丙型肝炎病毒和T細(xì)胞之間的相互作用提供了新的、更現(xiàn)實(shí)的生物學(xué)機(jī)會(huì)。然而，挑戰(zhàn)依然存在。“到目前為止，我們一直在觀察這些相對(duì)較大的液滴之間的相互作用，”Vaishaali Natarajan博士說，他是該研究的聯(lián)合第一作者，也是McDevitt實(shí)驗(yàn)室的Gladstone博士后研究員。“但很難跟蹤液滴中的單個(gè)類器官，這限制了我們從它們身上學(xué)到的東西。”

因此，研究人員決定將整個(gè)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到微流控芯片上，這是一種具有微型通道網(wǎng)絡(luò)的設(shè)備，可以精確控制類器官的定位，并允許研究人員更好地觀察它們與周圍環(huán)境的相互作用。

在新系統(tǒng)中，由成體干細(xì)胞生長(zhǎng)的類肝器官被嵌入芯片通道的固定位置。與此同時(shí)，懸浮在液體中的T細(xì)胞能夠在通道中自由移動(dòng)，并與類器官相互作用;類似于真正肝臟組織中的血源性T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。由于類器官是固定的，研究人員可以使用標(biāo)準(zhǔn)的顯微鏡技術(shù)隨著時(shí)間的推移對(duì)它們和T細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Ott說:“這是第一次，我們可以在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中以一種更符合丙型肝炎感染相關(guān)組織生物學(xué)特性的方式密切觀察這些細(xì)胞相互作用。”

為發(fā)現(xiàn)做好準(zhǔn)備

為了證明他們新系統(tǒng)的前景，研究人員首先想確認(rèn)它是否可以模仿T細(xì)胞識(shí)別感染的肝細(xì)胞。因此，他們培養(yǎng)了肝類器官，并將其暴露在丙型肝炎病毒中發(fā)現(xiàn)的一種特定分子中。暴露后，類器官細(xì)胞的表面呈現(xiàn)出這種分子，就像感染后一樣。然后，研究人員將類器官嵌入微流控芯片，并將T細(xì)胞引入它們的環(huán)境中。這些T細(xì)胞是由Ann Erickson在加州太平洋醫(yī)學(xué)中心研究所的資深作者Stewart Cooper的實(shí)驗(yàn)室里開發(fā)的，經(jīng)過訓(xùn)練可以識(shí)別類器官表面的分子。果然，T細(xì)胞檢測(cè)到呈現(xiàn)病毒分子的類器官細(xì)胞，并通過微流體通道殺死它們;就像它們可能瞄準(zhǔn)并殺死體內(nèi)感染的細(xì)胞，以對(duì)抗丙型肝炎一樣。

由于研究人員可以通過添加或移除物質(zhì)精確地改變微流體環(huán)境，該平臺(tái)也可以用于探索丙型肝炎感染的許多其他方面的前所未有的細(xì)節(jié)。McDevitt說:“我們的研究表明，我們的方法可以用來識(shí)別和研究其他引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的病毒分子，并有可能形成新型疫苗的基礎(chǔ)。”“我很高興看到這種類器官和微流體的結(jié)合將會(huì)引領(lǐng)下一步的發(fā)展。”

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