磷酸奧司他韋（Oseltamivir phosphate），是羅氏（Roche）公司研發的一種流感神經氨酸苷酶（NA）抑制劑，經水解可轉化為活性成分奧司他韋羧酸鹽，抑制流感神經氨酸酶，從而阻斷子代病毒顆粒的釋放。適用于兩周齡及以上的患者出現癥狀兩天內的急性簡單流感的治療以及一周歲以上的流感預防。

磷酸奧司他韋最早于1999年9月21日獲得瑞士醫藥管理局批準上市，然后于1999年10月27日獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，之后于2000年12月12日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，后又于2002年6月20日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市。由羅氏在瑞士、美國和歐洲上市銷售，由中外制藥在日本上市銷售，商品名均為Tamiflu?。

以下是奧司他韋近幾年的銷售數據

數據來源于藥渡（https://www.pharmacodia.com/web/drug/1_436.html）

以上數據表明，磷酸奧司他韋年銷量呈逐年遞增趨勢，2014年后每年超過10美元的銷售額，是具有較好市場前景的重磅藥物，因此發開高效、低廉的合成工藝，具有重要的經濟價值和社會意義。

最近，日本東北大學Hayashi研究團隊在Synthesis雜志上報道了利用微通道技術合成Oseltamivi的結果（Synthesis 2017, 49,424–428）

在此之前Hayashi研究團隊在常規釜式反應器中利用微波五步法合成奧司他韋，如下圖所示。

在這一工作的基礎上，Hayashi研究團隊通過對反應條件的優化，實現了在微通道反應系統中連續合成奧司他韋，其中整個微反應系統由五個相互連接的微反應單元組成，反應過程中中間體不經分離純化，直接連續化進行反應，最后得到目標產物，如下圖所示。

在第一個微反應反應單元中，反應物(Z)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺2、2-(3-戊氧基)乙醛3、氯乙酸以及Schreiner硫脲5混合后，再與二苯基脯氨醇甲基硅烷醚一起注入混合器中，混合均勻的反應混合液流入微通道反應器中，在20℃下停留71min，發生不對稱Michael加成反應。在溶劑選擇方面，雖然(Z)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺2在極性溶劑中的溶解度較大，但是采用極性溶劑會產生不想要的反式產物，造成目標產物收率下降，因此，作者采用非極性甲苯作溶劑。結果顯示，該反應具有較好的面選擇性和對映選擇性（91%, dr = 10:1, 97% ee）。

在第二個反應單元中，作者用t-BuOK作堿代替難溶的Cs2CO3。將磷酰基丙烯酸酯7和t-BuOK分別溶于甲苯和乙醇中，其與第一個單元反應出來的反應混合物進行Horner–Wadsworth–Emmons反應。為防止磷酰基丙烯酸酯7和EtOH發生Michael加成，酰基丙烯酸酯7和t-BuOK分開進料。該反應在反應過程中會產生一些固體雜質堵塞管道，系統的優化實驗表明，四氫呋喃的加入有助于抑制雜質的生成。結果表明，0℃下物料停留35min，可使該反應達到 60％的產率，其中兩個異構體5S/5R=1:5。

在第三個反應單元中，發生的是上步產物氮酸鉀鹽8質子化。實驗表明：-40℃時，將溶于EtOH的TMSCl和氮酸鉀鹽8在微反應器中停留7min，即可實現使化合物8轉變為化合物9（見scheme1）。

在第四步單元反應中，化合物9進行差向異構化,即（5R）-異構體9轉化為（5S）-異構體9。優化結果表明：60°C下，溶于乙醇中的四丁基氟化胺（TBAF）和上一步反應物9在微反應器中停留67min后, 5S/5R之比可達1：1。

第五步單元反應是將硝基還原為氨基。因為用作還原劑的Zn是固體，不適合在管道中進行反應。作者將5g鋅粉和8g硅藻土均勻混合后填入Biotaga公司生產的SANP空柱中，制成還原柱。然后將TMSCl溶于EtOH從柱子的底部注入，第四步反應流出液從柱子頂部注入，兩者相向流動，70℃時停留120min，流出液再進行酸/堿處理、柱純化，即可得到目標產物。

整個反應步驟除了第五步的，其余的反應都在內徑為0.95mm的PTFE細管中進行，物料在其中的總停留時間為310分鐘。在該條件下，每15個小時即可制得奧司他韋58mg (總收率13％)。整個反應過程無需分離中間體，五步連續流反應后即可制得目標產物。

作者采用五個微反應器單元相互串聯，不經分離中間體，五步連續反應即可制得目標產物奧司他韋，考慮到微通道反應具有可以平行并聯快速無縫放大等有點，這使得所發展的該方法對開發其他API的連續化工藝具有重要參考價值。

來源連續流反應技術