流動化學(xué)：連續(xù)生產(chǎn)API的途徑
1.流動化學(xué)，勢在必行
數(shù)十年來，制藥業(yè)依靠批量加工生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品。一場典型的生產(chǎn)活動會持續(xù)4-8周，并且是勞動密集型和化學(xué)密集型的。但是逐批間的質(zhì)量差異往往導(dǎo)致對質(zhì)量的擔(dān)憂。于是，監(jiān)管機構(gòu)越來越多地審核批量生產(chǎn)記錄，關(guān)注任何可觀察到的變化。面對增長的質(zhì)量和成本壓力，制藥業(yè)漸漸開始信奉連續(xù)制造的理念。關(guān)鍵技術(shù)是流動化學(xué)！用流動化學(xué)可以獲得更有效、更可靠、更經(jīng)濟的批量生產(chǎn)線。
2.流動化學(xué)與微反應(yīng)器技術(shù)
流動化學(xué)提供了一種在不停流動的狀態(tài)下而不是在傳統(tǒng)的批量固定反應(yīng)器中-進行化學(xué)合成的新途徑。在一個流動系統(tǒng)中，一個給定的化學(xué)反應(yīng)發(fā)生在一個微反應(yīng)器中。這個微型系統(tǒng)集合了多個亞毫米微通道。反應(yīng)物被不斷注入微反應(yīng)器中，在其中混合、發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，其產(chǎn)品也被不斷收集。微反應(yīng)器的內(nèi)體積往往小于1毫升。此外，單個的微反應(yīng)器能被按順序固定以形成有效的微流體化工廠。微反應(yīng)器的小尺寸提供了高表面積-體積比，使其變得比傳統(tǒng)的分批處理反應(yīng)器能更有效地混合、更高溫、高質(zhì)量地傳遞更多，最終得到有著更高產(chǎn)量、更少雜質(zhì)的更優(yōu)型制品。這種特性在處理高放熱（如氫化、氧化、硝化）反應(yīng)和需要危險或不穩(wěn)定的材料（如鹵素、氰化物、一氧化碳）時很有用。此外，重要的工藝參數(shù)（如混合度、溫度、壓力、流量、反應(yīng)停留時間）都在嚴格控制之下，并允許快速參量篩選和工藝優(yōu)化。得益于小體積和高可控性，微反應(yīng)器打開了發(fā)展那些在分批處理反應(yīng)器中很難甚至不可能發(fā)生的新化學(xué)反應(yīng)的（如閃光化學(xué)、高溫或高壓）大門。很多這樣的新途徑產(chǎn)生了新型分子。
另外，激動人心的研究已經(jīng)展開，正在為連續(xù)流動有機催化下的手性藥物的選擇性合成發(fā)展新的方法論。流動化學(xué)提供的其他好處還包括快速簡便的放大策略。一個微反應(yīng)器的產(chǎn)量能依靠三種方式提高：1. 按比例擴大微反應(yīng)器的容量或尺寸。2. 增加平行反應(yīng)裝置的數(shù)量，這種方式在工業(yè)上很普遍，尤其是生物制藥的生產(chǎn)。3. 長時間運行反應(yīng)，向外擴展能提升產(chǎn)量。因此，對于流動化學(xué)，按比例從微克到千克大量生產(chǎn)只需要最小的化學(xué)變化或反應(yīng)器工程。
3.連續(xù)生產(chǎn)API的流程處理
流體技術(shù)于21世紀前十年被引入藥品生產(chǎn)，當(dāng)時理論科學(xué)家開始為活性藥物成分（即API）和中間合成開發(fā)流體系統(tǒng)。來自工業(yè)的科學(xué)家們（主要來自大型制藥公司）在21世紀的初期努力應(yīng)用流動化學(xué)。他們更多地關(guān)注運用流動化學(xué)來解決如按比例放大等工業(yè)問題，以及理解連續(xù)制造相交傳統(tǒng)成批處理的收益。經(jīng)過比較，流動生產(chǎn)被認為是更安全、更清潔、更高效、劃算的。大體上，連續(xù)流動體系能被分成4種（如下圖）。
第一和第二種系統(tǒng)為無催化劑反應(yīng)而設(shè)計，第三和第四種則需要催化劑的參與。第一和第三種系統(tǒng)中所有的試劑流過反應(yīng)器。第三種反應(yīng)需要一個分離步驟以從產(chǎn)品中去除反應(yīng)物。第二種系統(tǒng)構(gòu)成反應(yīng)中受限制的固體反應(yīng)物。在第四種系統(tǒng)中，催化劑在試劑流過反應(yīng)器時保持固定，分離是不必要的。此外，第四種是一種在持續(xù)流動狀態(tài)下進行多步合成的優(yōu)選系統(tǒng)。多步合成對于復(fù)雜API的制備至關(guān)重要。微反應(yīng)器技術(shù)的一個趨勢是開發(fā)基于不同反應(yīng)種類和理化特性的模塊式流動反應(yīng)器。根據(jù)反應(yīng)和過程的具體要求，選擇適宜的微反應(yīng)器與集成組建組合，包括加熱和冷卻模塊、微型混合器、管道線圈、分離器和診斷/分析單元。這種定制微反應(yīng)器配置希望能擴展基于流體的應(yīng)用并促進全行業(yè)采用。
4.在線分析技術(shù)的集成
在質(zhì)量設(shè)計(QbD)體系下，對工藝參數(shù)和材料屬性對產(chǎn)品質(zhì)量的影響的過程理解是很重要的。實現(xiàn)過程分析技術(shù)（即PAT）能獲得這樣的過程知識并發(fā)展基于風(fēng)險的質(zhì)量控制。隨著流體生產(chǎn)的發(fā)展，集成在線分析技術(shù)為實時理解和監(jiān)控系統(tǒng)提供了一個有價值的工具。基于這些分析信息，可以通過操作對工藝條件進行優(yōu)化和維護;而且在不影響下游過程的情況下，變化或問題可以被發(fā)現(xiàn)并立即做出反應(yīng)。
另外，傳感器技術(shù)和工藝采樣技術(shù)的進步，極大地提高了在線監(jiān)測和控制的能力。近年來，傅里葉變換紅外分光鏡（FTIR）已成為連續(xù)流動化學(xué)原位實時監(jiān)測的一種新的分析技術(shù)。FTIR被設(shè)計成能同時檢測固體、液體或氣體吸收或發(fā)射的廣泛紅外光譜。在流動過程中，對于確定化學(xué)結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物濃度以及鑒別不穩(wěn)定物種是有用的。FTIR能通過向微通道中添加一層IR透明材料的覆蓋層或?qū)⒃谖⒎磻?yīng)器上安裝一個離片F(xiàn)TIR探測器而集成到流動系統(tǒng)中。對于氣相反應(yīng)來說，光聲光譜(PAS)是一個具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域，是反應(yīng)監(jiān)測的一種潛在的替代分析方法。
5.端到端藥品生產(chǎn)
在近二十年的發(fā)展中，流動化學(xué)從一個新的合成概念演變?yōu)橐粋€功能強大、通用的平臺，用于連續(xù)制造具體高生產(chǎn)率、制造影響小和降低成本并減少浪費的API。一個新的雄心勃勃的目標現(xiàn)在集中于將整個制藥生產(chǎn)過程，從原料到最終的劑型，整合到一個連續(xù)的流程中。麻省理工的科學(xué)家們正帶頭嘗試。在2013年，麻省理工的一個研究團隊（由諾華贊助），通過在連續(xù)流動過程中合成阿利吉侖，從高級中間體到最終片劑證明了這一想法。生產(chǎn)是在一個緊湊的裝置模塊(2.4m×7.3m2)中進行的，其中流動合成、純化、配方和制片完全集成。
2016年，同一個團隊開發(fā)了一個冰箱大小(長1米，寬0.7米，高1.8m)，可實現(xiàn)多步綜合、加工、凈化（如結(jié)晶化）、規(guī)劃與實時監(jiān)控的可重構(gòu)制造平臺。在平臺上測試了四種藥物，從商業(yè)上可用的原料到成品，以每天數(shù)百到數(shù)千種口服或局部液體劑量的速度完成。此外，最終產(chǎn)品均符合美國藥典標準。
其中美國 FD兩項令人矚目的批準，預(yù)示制造模式走向連續(xù)生產(chǎn)。
第一個是在2015年Vertex’s Orkambi（治療囊性纖維化）作為第一個新藥申請(NDA)批準使用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)。為此，在波士頓建造了一個占地4000平方英尺的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)施。
第二個被FDA批準的是強生公司(Johnson & Johnson)的Prezista (治療艾滋病)，作為第一次NDA補充，批準從批量生產(chǎn)轉(zhuǎn)向持續(xù)生產(chǎn)。該公司計劃在8年內(nèi)通過連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)70%的產(chǎn)品。自2002推出藥品cGMP計劃以來，F(xiàn)DA一直是持續(xù)制造的堅定倡導(dǎo)者。
某些機構(gòu)說，實施連生產(chǎn)沒有監(jiān)管障礙。然而，這是缺乏經(jīng)驗的表現(xiàn)。強烈建議在實施前盡早與FDA頻繁進行討論。上述FDA批準為連續(xù)制造提供了必不可少的監(jiān)管途徑。
6.未來
由于其規(guī)避風(fēng)險的性質(zhì)，制藥行業(yè)采用連續(xù)加工技術(shù)一直進展較慢。令人欣慰的是，大多數(shù)大型制藥公司都處于早期應(yīng)用的前沿。葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)和禮來(Eli Lilly)分別宣布，計劃在新加坡和愛爾蘭建立連續(xù)生產(chǎn)工廠。像諾華、默克、拜耳和阿斯利康等其他大型公司已經(jīng)采用連續(xù)生產(chǎn)多年。少數(shù)CMO也專門從事連續(xù)制造。在原料藥和片狀產(chǎn)品的持續(xù)生產(chǎn)中，相信行業(yè)也可能會看到一種不斷增長的趨勢。
而開發(fā)牢靠的連續(xù)流動過程需要大量的化學(xué)、分析和工程專業(yè)知識和經(jīng)驗。在Vertex和Johnson & Johnson被FDA批準的成功背后，是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界多年的合作。為了開發(fā)符合工業(yè)需要的新型實用連續(xù)流動方法，這兩個群體之間的溝通是非常重要的。
此外，開發(fā)定制的微反應(yīng)器需要制藥公司和設(shè)備制造商之間的協(xié)作，從而可以定制微反應(yīng)器以滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求。
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