精細化工和制藥行業中50%的反應都可能受益于主要基于微反應器技術的連續工藝。然而，經常存在的一個固相妨礙了這一技術作為一個多用途解決方案的廣泛應用。對于小規模生產，加快研發進度以及避免因擴大生產規模而出現問題是采用這一技術的主要驅動力;另一方面，對于大規模生產來說，采用這一技術的主要動力在于增加產量并確保安全，但是增加的產量收益必須足以平衡用于開發新技術所增加的資本支出。

在精細化工和制藥行業，生產過程中通常采用間歇或半間歇工藝。在生產活動中，通常以生產線方式來操作，加入關鍵物料并最終得到結晶產品。這一工藝的基本操作單元是反應和再處理步驟。間歇或半間歇工藝相對于連續工藝具備有兩大主要優勢，即靈活性和設備的多功能性。反應釜的靈活性在于它可以輕松調節復雜的反應動力。在半間歇操作中，加料時間通常是有速度限制的;而在間歇操作中，這一反應時間可以通過反應動力來調整。不同的反應界面(如：固-液-氣)，以及各種后續操作步驟，如蒸餾、液液萃取、結晶等都可以在同一個反應容器實現。

基于Lonza Exclusive Synthesis的對22大工藝的分析(見圖1)，產品的生產周期通常持續4~8周，產量為1.5t/d左右，相對于大規模化學工業來說比較低。一旦生產完成，則需要進行嚴格而精確的清洗程序，以備下一個產品生產(2~3周)。在能夠保證產品高質量的情況下，為了優化后續操作步驟，龍沙公司更傾向于無中間再處理步驟的連續操作。即使在這一情況下，再處理步驟的平均數依然略高于反應單元的數量(2.7 ：2.1)。反應后直接進入后續操作步驟，可以減少副產品生成和再處理步驟的數量，在選擇的過程中需要格外注意。雖然平均每步77%的收率(通常包括連續反應)可以進一步提高，但這一過程優化始終具有內在的限制，只有通過創新技術，才可能滿足更高的工藝需求以及成本的優化。

對于大規模化學品生產來說，單一的連續生產的工廠早已被證明是最經濟的。然而，一些醫藥和農業企業，由于其相對產量較低，并且大部分產品生命周期較短，為了節約資本投入，一般都采用多功能性工廠。到目前為止，基于連續工藝技術的多功能工廠在精細化工和制藥行業中占有優勢。這種設備既具備大規模化工產業連續生產的效率，又滿足了精細化工領域所需的設備靈活性以及多功能性。本文主要研究龍沙現有工藝可以從連續生產工藝中獲益多少以及連續性反應器的要求。特別說明的是，微反應器技術十分符合相對產量較低的醫藥行業的要求。由于各有優勢，所以就出現了對連續生產與間歇生產的成本分析。

1.多功能使應用更廣泛

根據詳細分析，精細化工和制藥行業的反應根據其動力學原理可劃分為3個等級。其中值得注意的是，目前超過70%的這類反應都以半間歇方式操作。反應活動受控于某種物料的用量，最終造成反應釜相對反應體積過大，空時收率較低，而原則上連續運行的反應釜會更適合這類反應動力。

對這些已證結果在持續流程中進行了再分析(見圖1)，確立了3種反應類型，連續性生產過程對這些反應都起到積極作用。

A型反應: 非常快，半衰期<1sec。這種反應主要發生在混合區，并且受控于混合工藝(微觀混合領域)。其中，流量和混合裝置的形式起著重要作用。并且需要微觀結構組織對當地溫度梯度進行控制。A型反應涉及多種活性物質，如：氯、溴、胺及酰氯，并往往在0℃左右形成，有機反應(鋰和格式反應)也屬于這一類型，通常有對低溫的需求。

B型反應：速度快，發生速度介于1~10sec。它主要由動力學控制，然而，這些反應也受益于微結構，使它能更好地對熱流量以及反應溫度進行控制。常規的系統，例如：管殼式換熱器，通常由于較少的選擇性而產生高溫度梯度(見圖2)。混合對這類的反應并不是很關鍵，降低壓力會將可使用停留時間模塊完成反應的可能性也降低。如果能夠保持相同區域的體積比，將可避免規模化問題的出現。

C型反應：緩慢反應(反應時間>10min)，從動力學上看，這一反應比較適合間歇式流程，但連續性反應會更加安全，并且具有質量優勢。事實上，進行連續的熱危險性反應或自催化反應可以看做是反應體積，因此，潛在的風險被大大降低。流程中需要短期暴露于高溫，同時壓力會受益于這種持續性反應，而分批反應很難實現這種效果。在設備方面，較長的停留時間模塊是必要的，并且需要常規技術，如：靜態混合器、管殼式換熱器。微反應器的使用是基于熱量的突然產生(催化作用)的要求。

圖1 精細化工/制藥行業的22種流程的平均特性，其中包括大規模生產

圖2芳香胺和雙乙烯酮在一個管式反應器中，真實情況下經過乙酰化，并通過電腦模擬得出測量的熱密度，用于停留時間和轉換的功能報告中。反應的半衰期約為1.5sec，所以主要分布在動力情況中(B型反應)，二階反應說明了大部分的熱密度都分布在反應的初始時期，在這種情況下，小的傳統管(直徑3㎜)無法提取足夠的建立在流體力學(Tr)和導熱液之間的熱量和溫度梯度。反應初期需要使用微反應器，然而一旦最初的熱密度被消耗(99%的轉換耗時154sec)，便可使用常規的(非微型)停留時間模塊。以下參數可用于仿真模擬：傳熱系數500w/㎡/k，流體熱容量2kJ/kg/k，二階動力學常數0.363l/mol/s，焓180kJ/mol，雙乙烯酮與胺濃度15%，傳熱流體在25℃恒溫時，未考慮活化能。

對于A型與B型反應來說，需要一個微反應器以實現有效的連續生產(至少有較大的絕熱溫升)。實際上，應用微反應器的主要動力之一就是其較強的局部熱發生，也就是較高的熱密度(單位w/l，瓦特每升，見圖2)。間歇反應器中較高的局部熱密度通常會轉化為局部溫度梯度，這將降低選擇性。帶有集成熱交換性能的微反應器可以解決此問題。

除反應動力學外，需要考慮連續過程的另一因素是所涉及的不同相態(固-液-氣)。在研究的反應中，高于60%的反應中存在固體，作反應試劑、催化劑或產品用。根據龍沙的經驗，當前使用的微反應器在處理固體時效果較差。到目前為止，多用途的微反應器還局限于均相反應，且在一定程度上局限于氣-液和液-液反應。這個聲明對微反應器設備的廣泛應用非常重要。當考慮多種相態并將涉及固體的反應排除后，微反應器技術的可候選數量將顯著減少(見圖1)。因此，與反應容器有關的各種用途仍然是間歇生產的一項重要優勢。此項技術的發展趨勢是開發模塊化的可處理固體的微反應器，例如拜耳-埃爾費爾德微技術公司(BTS)開發的微射流混合器。

總之，在精細化工和制藥工業中，本技術實現成功應用的一個條件就是微反應器的多功能使用。在此領域，不可能為某反應開發特定的反應器，這是由于反應器的數量巨大且研究資源受限。如前所述，一個工具箱式的概念是必要的。對于不同物理化學特性的反應來說，需要開發一些模塊化的微反應器，進而根據反應類型在連續設備中靈活應用。通過為特定反應類型開發合適的設備，可使生產裝置適應化工過程而非使化工過程適應生產裝置。當前材料科學與過程儀表的研發也應考慮到連續過程和微反應器技術廣泛應用的有效實施。

2.提高產率收獲更大效益

當特別考慮制藥和農業生產時，需要依據產品的壽命周期區分不同的情況：

小規模生產提供臨床前和臨床第一階段(I)的研究：在臨床前和早期臨床研究中，研發速度是最重要的因素。目前，對3~4步的項目來說，公斤級產品的交付時間大約為4~6個月。高度自動化的實驗室微反應器系統通過高通量實驗可以加快研發過程。研發過程是關系到此階段運行費用支出最重要的事項，較快的過程開發可以顯著降低成本，同時可以加快整體研發速度。

小批量生產獲得臨床第二和第三階段(II和III)的原料：此階段主要關注質量問題。適合反應動力學裝置的使用可以改善產品質量，尤其對A類型反應更是如此。此外，基于微反應器的連續小批量生產基本不存在放大問題。在時間和質量方面，利用平行化方法避免放大的優點是微反應器應用的一個強大動力。

最后是產品上市后的商業化生產：一旦供應鏈和質量被確定，生產成本便成為主要動力。整體來看，商業化生產是最重要的階段，因為這才是實現利潤的地方。基于微反應器技術的連續過程必須有清晰的附加值，來與現階段使用的間歇生產技術競爭。成本優勢可以來自資本支出(CAPEX)的降低以及/或操作成本(OPEX)的減少。下部分將給出兩種支出在大規模制藥生產上的成本分析。

一個多用途的間歇過程由多種類型的設備組成。設備成本按照降序排列為：過濾干燥器>真空泵>反應器>帶曝氣的劑量槍>高位槽>洗滌器。值得注意的是，反應器并不是所有設備中最昂貴的。除了中心帶夾套的容器外，還需要其它設備部件，如密封攪拌器、加熱和冷卻系統、取樣環、放料單元以及冷凝器等。不過，即使是設備加上其余額外成本，如管道、電力、過程控制、工程以及試運轉，一個間歇反應器也僅占總成本的15 %。

盡管可以想到多用途生產設備的建造完全依賴于連續技術，但步進過程仍是目前最符合實際的。通過用連續反應器(例如微反應器)取代某一間歇式反應器，同時保留一個傳統的間歇設備，的確可以實現連續過程的整合(見圖3)。根據這種構造，微反應器單元(由泵、流量控制、閥等部件構成)將不比間歇式反應器廉價。小規模生產設備也有相似的資本支出。

圖3 展示了使用在精細化工/制藥行業的綜合微反應單元的多功能流

對大規模生產設備來說，微反應器系統的資本支出甚至可能高于間歇式反應器。硬件成本與反應器尺寸之間的關系(見圖4)說明，間歇設備的放大系數非常低(n=0.3)，其主要含義是：首先，這說明通過增大反應器尺寸獲得的體積和面積與較高的成本增加不相關聯，因此，更高空時產率的分析并不是連續過程一個有說服力的論據;其次，這給微反應器的數量增加方法帶來壓力，考慮到技術的當前狀態，企業肯定不希望降低放大系數。

圖4 硬件成本與反應器尺寸之間的關系

在生產活動中，原材料成本占整個操作成本的比例為30%~80%，這取決于產品與API的距離。原材料包括起始材料或中間體、試劑以及溶劑等。中間體的復雜性和成本與到API的過程相關。因此，產率和質量的改進很大程度上影響著生產成本。這是節省微反應器成本的主要潛力，同時也是主要挑戰。

其余操作成本的典型分布(見圖5)中沒有主導因素，盡管勞動力、切換和清潔是最重要的部分。可以通過提高產量(生產率)來降低人力成本。高度自動化的連續過程不僅可以穩定產品質量進而減少質量控制/質量保證需要，還可以減少過程操作需要的人員數量(減少勞動力)。與間歇生產相比，連續過程的切換和清洗成本是多用設備的內在缺點，不應完全不同。當然，產率也直接影響著勞動力、設備和廢棄物處理成本。

圖5 精細化工廠基于競爭分析基礎上的運營支出費用分布

基于一些專用合成過程，50%的反應將從連續過程中受益。對于大部分這些反應(44%)來說，微反應器將是首選反應設備。不過，這些反應中一大部分不能在微反應器內進行，這是由于目前可用的設備不能用來處理固體，至少不能滿足多用設備需要的靈活性和多功能性。

一個連續多用設備的投資成本與間歇設備類似甚至更高。顯著降低成本寄希望于產率的改進或者人力成本的降低，這依賴于更高的自動化水平。另外，微反應器技術可能使一些新的反應線路成為可能，例如無溶劑反應、危險反應以及特殊反應的控制，如氧化和氟化等，盡管這方面的經濟效益很難評估。

微反應器會給精細化工和制藥行業生產帶來革命化改變嗎?盡管現在給出一個確定的答案還為時過早，但還是可以從本研究獲得兩點結論：

有必要開發更加靈活和多功能性的，并可以處理固體的微反應器，使其可以廣泛用于多用連續設備中;

與間歇生產相比，由于其較高的投資成本，故產率的提高是十分必要的。

文/ Dominique M. Roberge, Laurent Ducry, Nikolaus Bieler, Philippe Cretton, Bertin Zimmermann.

（文章來源：制藥業 作者：Dominique 科學網科學網轉載僅供參考學習及傳遞有用信息，版權歸原作者所有，如侵犯權益，請聯系刪除）