3.1.2雙乳液模板遞送系統(tǒng)用于高效封裝雙乳液模板微膠囊具有核-殼結(jié)構(gòu)，允許將材料封裝在核內(nèi)，殼充當(dāng)擴(kuò)散屏障，以增強(qiáng)有效封裝的保留。使用不同的殼固化，殼可以被設(shè)計(jì)成致密殼、多孔殼、膠體顆粒殼和聚合物殼，如圖所示。

具有致密外殼的微膠囊具有低滲透性和機(jī)械和化學(xué)穩(wěn)定性的特性，適用于需要高效封裝、長期儲存/隔離而不泄漏、在輸送過程中不需要分子交換的輸送系統(tǒng)。聚合物的聚合和固結(jié)是形成致密殼的合適方法。一些化學(xué)穩(wěn)定性較差的活性密封劑通常被封裝在具有致密外殼的遞送系統(tǒng)中。例如，開發(fā)了94.5%的熱能儲存系統(tǒng)的包封率，通過聚脲和聚甲基丙烯酸甲酯的混合和傳感聚合物殼包封N-十六烷。具有致密殼的輸送系統(tǒng)在減輕揮發(fā)性物質(zhì)方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。一個典型的例子是水乳液輔助微膠囊中的香料，其中致密殼是通過三羥甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯和PEGDA共聚制成的，α-蒎烯的包封效率超過95%。為了避免表面活性劑的吸附損失以提高石油采收率，致密殼微膠囊是一種有前景的輸送系統(tǒng)，用于將表面活性劑輸送到殘油中。也有必要保護(hù)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和活性免受胃腸道環(huán)境的負(fù)面影響。通過在分子之間引入氫鍵來構(gòu)建穩(wěn)定的殼，實(shí)現(xiàn)了高達(dá)98%的高包封率，并提高了藻藍(lán)蛋白的穩(wěn)定性和生物利用度。致密殼厚度是力學(xué)性能的重要參數(shù)，可以通過微流體前體濃度、流速和粘度進(jìn)行調(diào)節(jié)。均勻的殼厚度有利于保持機(jī)械穩(wěn)定性，但需要更高的滲透壓來釋放密封劑，這可能不適合某些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。通過調(diào)節(jié)中間相和內(nèi)相的流速比來制造不均勻的致密殼。在低滲透壓條件下，不均勻殼的最薄弱點(diǎn)會膨脹并最終破裂，從而釋放密封劑。

具有多孔外殼的半滲透微膠囊通常用于選擇性地包封活性材料，并確保內(nèi)部和周圍環(huán)境之間的相互作用，特別是用于細(xì)胞包封。多孔膜可以通過內(nèi)部液滴作為模板，然后在殼中產(chǎn)生孔或直接形成多孔殼來制造。多孔殼的滲透性由孔隙率和孔徑?jīng)Q定，與孔徑相比，這允許輸送較小的材料。例如，使用乙酸丁酯作為致孔劑，通過聚合誘導(dǎo)的相分離制備了孔徑小于30 nm的半滲透生物相容性微膠囊，該微膠囊可以包封大于32.7 kDa的蛋白質(zhì)和酶，并允許較小分子的滲透。使用聚環(huán)氧乙烷作為致孔劑時，具有高細(xì)胞存活率（>90%）的β細(xì)胞被包裹在帶有多孔藻酸鹽外殼的遞送系統(tǒng)中，這保護(hù)了β細(xì)胞免受免疫排斥，并允許在移植過程中交換小分子營養(yǎng)物質(zhì)。常用的致孔劑是烴蠟、碳水化合物、明膠和糖。然而，必須謹(jǐn)慎去除致孔劑以防止對形態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，永久幾何模板和自組裝樹枝狀大分子染料絡(luò)合物已被引入，以生產(chǎn)具有明確孔隙的單分散多孔微球。多孔遞送系統(tǒng)很難將滲透性、選擇性和機(jī)械穩(wěn)定性結(jié)合起來。為了平衡這三個特征，引入了一種相轉(zhuǎn)化技術(shù)來制備堅(jiān)固且可滲透的多孔殼。一個例子是吳等人設(shè)計(jì)的不對稱分級大孔殼，在他們的報(bào)告中，微膠囊在高滲壓下緩慢松開并恢復(fù)球形（PEG-6000，0.1 mol L?1）。

吸附到乳液模板上的膠體顆粒連接成密集堆積的膠體顆粒殼，可稱為膠體微膠囊。具有膠體顆粒殼的輸送系統(tǒng)優(yōu)選用于封裝需要超高孔隙率、大接觸表面積和內(nèi)部結(jié)構(gòu)控制的活性材料。無機(jī)和有機(jī)納米粒子可用于形成膠體殼，其孔徑可以通過監(jiān)測不同流體動力學(xué)直徑的染料分子來研究。膠體殼的滲透性可以通過涂層顆粒的半徑和制造后處理來控制。顆粒之間的孔徑約為顆粒半徑的10%。通過聚合物的膠體自組裝或相分離，孔徑通常大于50 nm，而嵌段聚合物的微相分離提供5-50nm的孔徑。尺寸較小的密封劑，可以通過這些殼擴(kuò)散。例如，由20 nm紫膠納米顆粒與遙爪聚合物交聯(lián)制成的多孔殼可以允許1 nm羅丹明B的運(yùn)輸，同時將60 nm顆粒包封在芯中。特別是，當(dāng)分子尺寸明顯小于孔徑時，包封劑的運(yùn)輸速率不受形成殼的顆粒尺寸的影響。為了提高膠體殼的機(jī)械性能，設(shè)計(jì)了低稀釋劑濃度和密集互連的顆粒網(wǎng)絡(luò)，并在斷裂時表現(xiàn)出高達(dá)200 mN的力。不是自組裝形成密集堆積的膠體顆粒，而是引入靜電相互作用使帶負(fù)電荷的紫膠納米粒和帶正電荷的遙爪聚合物復(fù)合，從而開發(fā)了一種多孔超用于選擇性滲透性的薄殼。

聚合體（也稱為聚合物囊泡）是具有由大分子兩親性嵌段共聚物、二嵌段、三嵌段、接枝和樹枝狀共聚物雙層組成的膜的囊泡。聚合體用作遞送系統(tǒng)，具有高穩(wěn)定性、多功能性和同時包封親水性和疏水性材料的能力。由于膜的化學(xué)成分和厚度經(jīng)過調(diào)整，親水性物質(zhì)通常被包封在其水腔內(nèi)，而疏水性分子被包裹在其膜內(nèi)。膜的厚度可以通過調(diào)節(jié)兩親性嵌段共聚物的長度和組成來調(diào)節(jié)，范圍在2 nm至47 nm之間。較厚的膜可以更有效地包封疏水性藥物和較小的納米粒子。例如，疏水性金納米顆粒（9±2 nm）被摻入外殼的疏水部分，以實(shí)現(xiàn)激光觸發(fā)釋放，而7 nm以上的納米顆粒不能被包裹在脂質(zhì)體的膜內(nèi)。與脂質(zhì)體相比，聚合物體的困境在于調(diào)節(jié)穩(wěn)定性和透性。通過精確控制微流體，制備了具有穩(wěn)定和半滲透性的Pluronic L聚合物體，并實(shí)現(xiàn)了對人工細(xì)胞樣酶反應(yīng)的時空控制，從而形成了人工細(xì)胞模型。

為了在沒有交叉污染的情況下將不同的材料同時封裝在單一載體中，多室微膠囊是遞送系統(tǒng)的良好候選者。多室微膠囊可分為同心多室（多殼）和平行多室（多核）。對于雙乳液，同心多室通常是指芯和殼的同時封裝。多芯輸送系統(tǒng)可以通過在微流體裝置中使用多個內(nèi)部通道來制造（圖5（a）和（b）），或者通過設(shè)計(jì)分層和可擴(kuò)展的微流體裝置來制造（見圖5（c））。通過在一個內(nèi)部通道中流動量子點(diǎn)，在另一個內(nèi)部管道中流動氧化鐵，制備了多核各向異性磁性微膠囊，將量子點(diǎn)和氧化鐵包封在單獨(dú)的芯中。Deng等人利用獨(dú)立的液滴流并調(diào)節(jié)界面能來制備多室脂質(zhì)體。通過改變造滴液的相關(guān)流速，從而改變液滴的形成速率和數(shù)量，生產(chǎn)出具有可控陣列四芯的微膠囊。此外，微流體裝置中的五個單獨(dú)的內(nèi)部通道用于生產(chǎn)具有五芯的智能微膠囊。

3.1.3用于高效包封的高階乳液模板遞送系統(tǒng)通過結(jié)構(gòu)和成分的靈活組合，高階乳液模塊化微膠囊作為遞送系統(tǒng)能夠有效包封活性材料，可以通過一步或多步液滴發(fā)生器制造，如圖6所示。高階乳液模板輸送系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)活性材料的多樣化和靈活封裝。以O(shè)/W/O/W三重乳液為模板，制備了一種具有超薄水層的遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了95%的高包封率，并延長了疏水性α-烯烴的儲存時間。通過制備W/O/W/O三重乳液模板，水凝膠遞送系統(tǒng)，中間油層作為有效的擴(kuò)散屏障，將親水性鈉鹽包封到水性核心中，儲存時間為3個月。受天然細(xì)胞的啟發(fā)，Chu等人模仿非酶抗氧化防御系統(tǒng)，制備高活性抗氧化劑的三重乳液-模板載體，一個月后達(dá)到94.6±4.25%的包封率。為了確保更有效的包封能力，生產(chǎn)載體的要求很高。外殼薄，芯體積最大化。W/O/W/O三重乳液液滴的高內(nèi)滲透性用于生產(chǎn)具有大水芯的輸送系統(tǒng)。水芯的較高最內(nèi)滲透性導(dǎo)致水隨著油層的破裂而向內(nèi)流動，從而使芯膨脹并使水凝膠殼收縮。

除了三重乳液模板外，還制備了四重乳液模板微膠囊，特別是同心多隔室微膠囊，以實(shí)現(xiàn)高效封裝。Lee等人使用W1/O2/W3/O4/W5四重乳液作為模板，制造了具有同心多隔室的多殼微膠囊，用于包封不同的試劑。為了提高包封效率，W1/O2/W3雙乳液滴流過外核鞘流W3/O4的核心流，O2和O4由超薄殼制備。通過應(yīng)用一步四重模板合成，報(bào)道了另一種具有同心多隔室的新型特洛伊木馬狀遞送系統(tǒng)，其中嵌套的內(nèi)核和外隔室可以通過將兩個刺激響應(yīng)功能殼結(jié)合到其內(nèi)部和外部水層中來分別封裝不同的材料。

外部刺激介導(dǎo)的被動靶標(biāo)旨在對外部給定的刺激（如光、磁和超聲波）做出反應(yīng)。光和超聲波刺激在觸發(fā)釋放方面比在靶標(biāo)部位的積累起著更重要的作用。因此，我們在本節(jié)中重點(diǎn)介紹磁性介導(dǎo)的被動靶點(diǎn)。外部磁介導(dǎo)被動靶的最重要步驟是摻入超順磁性納米顆粒，這使得載體能夠在可切換的磁場中被操縱，并提供準(zhǔn)確有效的靶遞送。通過將螯合溶液包封的Fe3O4超順磁性納米顆粒注入內(nèi)核（圖7（c）），雙乳液模板微膠囊表現(xiàn)出高效的遞送效率（>90%），并靶向遞送到特定的尿石癥部位進(jìn)行尿石癥治療。此外，F(xiàn)e3O4納米顆粒可以摻入膠囊膜中進(jìn)行智能磁靶向。這種方法的一個優(yōu)點(diǎn)是，即使在重復(fù)膨脹/收縮20次后，包埋在膠囊膜中的納米顆粒也不會擴(kuò)散出膜。鐵磁流體也被用于使聚電解質(zhì)微膠囊功能化，以實(shí)現(xiàn)磁性靶向。盡管含有Fe3O4納米粒子的遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異性靶向遞送，但方向特異性遞送受到限制。通過利用微流體技術(shù)，制造了具有偏心磁芯的微膠囊，使微膠囊能夠通過磁引導(dǎo)旋轉(zhuǎn)控制特定方向。磁靶與響應(yīng)特性相結(jié)合，能夠制造出多刺激響應(yīng)載體，以實(shí)現(xiàn)精確遞送。一個例子是熱響應(yīng)PNIPAM外殼嵌入的超順磁性Fe納米粒子和pH響應(yīng)微膠囊，它們表現(xiàn)出磁引導(dǎo)靶向性能、根據(jù)不同pH水平的病理部位自我調(diào)節(jié)釋放和受控的熱觸發(fā)釋放。值得注意的是，磁驅(qū)動的微/納米機(jī)器人是最有前景的靶向遞送系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兙哂羞h(yuǎn)程、精確和非侵入性操縱的能力。如圖7（d）所示，通過將磁性納米粒子摻入PEGDA和聚醚酰亞胺預(yù)聚物溶液中，制造出了具有精確磁集體控制的微機(jī)器人。憑借磁介導(dǎo)的精確定位控制（偏差小于4%）的優(yōu)勢，微機(jī)器人精確導(dǎo)航到目標(biāo)部位進(jìn)行超微創(chuàng)治療。

3.2.2主動靶標(biāo)遞送盡管被動靶標(biāo)正在被廣泛探索，以實(shí)現(xiàn)不同應(yīng)用的靶標(biāo)遞送，但由于多種障礙，特別是在多孔和生理介質(zhì)中，這些載體有效靶向并保持在所需位置的能力是有限的。活性靶標(biāo)在載體表面結(jié)合了靶配體，有可能顯著增強(qiáng)靶向識別并減少脫靶效應(yīng)。活性靶標(biāo)和被動靶標(biāo)之間的關(guān)鍵區(qū)別在于是否存在初始步驟，包括配體介導(dǎo)的識別和靶位點(diǎn)的親和力。

活性靶標(biāo)的常見配體包括抗體、個適體、種蛋白質(zhì)、種肽或小分子。合適配體的結(jié)合使載體具有有效的初始附著并確保靶標(biāo)遞送。例如，通過配備葉酸配體，微膠囊對宮頸細(xì)胞顯示出有效的細(xì)胞毒性活性，生長抑制活性和體外細(xì)胞毒性比未修飾配體的微膠囊高8倍。制備了與雌激素結(jié)合的微膠囊，以靶向表達(dá)雌激素受體的乳腺癌癥細(xì)胞，其藥物攝取結(jié)果比普通藥物高13.9倍。盡管與未修飾載體相比，單鏈修飾載體提高了總體靶標(biāo)和內(nèi)在化能力，但其靶向選擇性，攝取能力和遷移受到復(fù)雜生理屏障的限制。一種潛在的解決方案是在單個載體中摻入不同類型的配體，以產(chǎn)生雙重靶向。可以設(shè)計(jì)雙重靶向載體，靶向同一細(xì)胞上的不同受體，從而提高靶向選擇性。例如，通過摻入葉酸和ABX-EGF scFv抗體來減少脫靶，制造微膠囊以提高siRNA細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)染效率。與相應(yīng)的單修飾載體相比，這種優(yōu)化的雙配體系統(tǒng)表現(xiàn)出2.5倍和1.5倍的細(xì)胞活性。此外，雙配體靶向系統(tǒng)通過對靶向遞送的協(xié)同作用增強(qiáng)了內(nèi)化能力。例如，使用葉酸作為腫瘤的靶向配基，TAT作為穿透肽以減少靶外轉(zhuǎn)運(yùn)，使用微流體輔助流動聚焦裝置制造了具有組合配體的載體。結(jié)果表明，雙靶向載體對腫瘤具有協(xié)同靶向作用，與單葉酸修飾載體相比腫瘤細(xì)胞攝取高3.2倍。或者，如圖8（a）所示，將受體介導(dǎo)的靶向與環(huán)境介導(dǎo)的靶標(biāo)相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)藥物遞送的雙重靶向設(shè)計(jì)。

然而，由于不同制劑的影響和不同配體之間的潛在相互干擾，具有雙配體靶向系統(tǒng)的載體的有效性并不總是得到提高。優(yōu)化協(xié)同組合并盡量減少配體之間的相互干擾以實(shí)現(xiàn)有效的活性靶向遞送至關(guān)重要。一個強(qiáng)有力的策略是調(diào)整配體的不同參數(shù)，包括密度、比率和相對長度。增加配體密度并不總是導(dǎo)致更高的細(xì)胞結(jié)合，因?yàn)榇嬖谝粋€最佳數(shù)量和最小閾值來獲得更好的靶向結(jié)果，這可以使用顆粒計(jì)數(shù)技術(shù)來確定。此外，配體的比率和相對距離會影響構(gòu)象和流動性，從而影響它們的靶向能力。例如，Liu等人使用流動聚焦微流體裝置構(gòu)建了單配體和雙配體微膠囊的組合庫，以系統(tǒng)地研究配體靶向效率的影響。結(jié)果表明，使用分子量為5K的葉酸和分子量為5k或10K的透明質(zhì)酸，雙配體沒有顯示出靶向效果，使用7K的透明質(zhì)酸時，協(xié)同效果增強(qiáng)。提高靶選擇性的另一種策略是結(jié)合異質(zhì)配體，如刺激響應(yīng)致動器、共聚物、和Janus結(jié)構(gòu)。如圖8（b）所示，通過引入細(xì)胞穿透肽進(jìn)行pH響應(yīng)構(gòu)象變化和Gal部分到靶肝來制備配體可切換載體。在酸性環(huán)境中口服給藥，肽保持拉伸狀態(tài)，促進(jìn)腸道內(nèi)的有效運(yùn)輸，并在進(jìn)入生理pH值時，該肽發(fā)生了構(gòu)象變化，這有助于Gal暴露，并將胰島素治療的肝糖原產(chǎn)量提高了7.2倍。

3.2.3微流體輔助靶微流體可以通過提高相遇率和增強(qiáng)微流體親和界面的動力學(xué)和熱力學(xué)來增強(qiáng)靶捕獲和識別，以實(shí)現(xiàn)高效富集。盡管微流體輔助靶標(biāo)主要應(yīng)用于細(xì)胞識別和聚集，但它對載體實(shí)現(xiàn)靶遞送具有巨大潛力。

微流體以層流模式為主，這限制了目標(biāo)和識別位點(diǎn)之間的相遇率。引入了高表面積/體積比設(shè)計(jì)的微流體平臺，包括高縱橫比微通道芯片、微柱陣列芯片、微混合芯片和3D納米多孔芯片，以提高相遇率。例如，使用流體動力學(xué)優(yōu)化的三角形微柱設(shè)計(jì)了一種基于確定性橫向位移的尺寸決定的免疫捕獲芯片。在這種微芯片中（圖9（a）），較大的顆粒與微柱的相互作用比較小的顆粒更頻繁。這促進(jìn)了基于大小的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的選擇，循環(huán)腫瘤細(xì)胞比血細(xì)胞大。此外，三角形微柱圍繞其軸線順時針旋轉(zhuǎn)15°會放大粘附力梯度并減小流體動力梯度，從而有效富集靶細(xì)胞。為了增強(qiáng)質(zhì)量擴(kuò)散，引入人字形作為微孔隙發(fā)生器，設(shè)計(jì)了一種用于高效腫瘤細(xì)胞聚集的微孔隙混合芯片（圖9（b））。人字形芯片對腫瘤細(xì)胞的捕獲效率為91.8%，與對照組相比提高了26.3%。

或者，微流體基質(zhì)可以用識別分子進(jìn)行修飾，以增強(qiáng)界面親和力。例如，適配體功能化的白細(xì)胞膜納米囊泡與微流體芯片結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的富集，如圖9（c）所示。流體多價納米界面有助于與循環(huán)腫瘤細(xì)胞的高親和力結(jié)合，并表現(xiàn)出對背景血細(xì)胞的低吸收。此外，細(xì)胞和捕獲基底之間柔軟柔軟的納米囊泡起著緩沖作用，可以減少界面碰撞造成的細(xì)胞損傷。經(jīng)修飾的微流體芯片顯示出4個數(shù)量級的顯著親和力增強(qiáng)，其捕獲效率比用單價適配體官能化的芯片高7倍。盡管已經(jīng)為微尺度結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了許多制造方法，但實(shí)現(xiàn)具有高度精確尺寸的納米尺度結(jié)構(gòu)的可重復(fù)制備仍然是一項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)。張等人介紹的“微流體芯片中的DNA納米光刻”為微流體芯片的制造和成本問題提供了一種替代方法，如圖9（d）所示。亞10 nm四面體DNA納米結(jié)構(gòu)-17作為剛性框架附著在微流體基底上，作為識別元件的適配體SYL3C組裝在DNA片段的頂部頂點(diǎn)，而不是直接將適配體附著在微流控基底上。四面體DNA納米結(jié)構(gòu)促進(jìn)了識別分子的垂直錨定，避免了擁擠效應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)了高達(dá)60%的增強(qiáng)積累效率。

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