腫瘤微環(huán)境

腫瘤在TME中形成和發(fā)展，TME不僅包含腫瘤細(xì)胞，還包含基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展既受腫瘤內(nèi)遺傳或獲得性突變的影響，也受腫瘤周圍TME中多種成分的相互作用的影響，包括細(xì)胞、信號因子和支持性結(jié)構(gòu)分子。值得注意的是，腫瘤異質(zhì)性存在于不同患者之間、同一患者的不同病變內(nèi)以及單個腫瘤的不同區(qū)域。在TME中存在的免疫和基質(zhì)成分中也觀察到這種異質(zhì)性。更重要的是，這種異質(zhì)性隨著時間的推移是動態(tài)的。

腫瘤微環(huán)境是細(xì)胞和非細(xì)胞成分的高度異質(zhì)性混合物，包括成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞（MSCs）、血管系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)和信號因子。在TME的背景下，隨著單細(xì)胞RNA測序、質(zhì)譜儀和多參數(shù)成像等技術(shù)的發(fā)展，分析了TME的復(fù)雜性和多樣性及其對治療反應(yīng)的影響。

根據(jù)免疫成分和狀態(tài)，TME被分為三種類型，包括浸潤-排斥、浸潤-炎癥和浸潤-三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）。浸潤-排斥TME的特征是細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）排斥在腫瘤核心外，CTL定位于腫瘤周圍。浸潤-炎癥TME的特征是腫瘤細(xì)胞和髓系細(xì)胞上大量表達(dá)PD-L1，CTL高度激活，表達(dá)顆粒酶B、IFN-γ和PD-1。浸潤-TLSTME含有TLS，其免疫細(xì)胞成分與淋巴結(jié)類似，包括B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Treg細(xì)胞。

最近，通過分析20種不同癌癥中10000多名癌癥患者的轉(zhuǎn)錄組信息，Bagaev等人確定了四種TME亞型：免疫富集型和纖維化型（IE/F）、免疫富集型和非纖維化型（IE）、纖維化型（F）和免疫耗竭型（D）。IE/F亞型為免疫性炎癥，以CAF激活和血管生成相關(guān)功能基因表達(dá)上調(diào)為特征。IE亞型高度浸潤，顯示T細(xì)胞活性增加。F和D亞型均缺乏或僅有少量淋巴細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些TME亞型與免疫治療的反應(yīng)相關(guān)，其中具有良好免疫微環(huán)境的患者往往從免疫治療中獲益最多。

微流控技術(shù)

微流控技術(shù)是一種可以操縱在數(shù)百毫米長度的通道中的微小流體（10?9至10?18 L）的技術(shù)。由于TME內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的細(xì)胞體積與細(xì)胞外液體積大于1（即細(xì)胞外液體積更小），微流控裝置的尺寸使其非常適合用于研究和模擬TME的生物學(xué)應(yīng)用。微流控技術(shù)的另一個特點是其低雷諾系數(shù)（Re），這是指流體上慣性力與粘性力的比率。當(dāng)Re值較低時，微流控系統(tǒng)中的流體流動為層流，這意味著質(zhì)量主要通過擴(kuò)散傳遞。這使得在微流控系統(tǒng)中在時間和空間上產(chǎn)生可溶性因子的濃度梯度成為可能。

微流控裝置也被稱為“器官芯片”或“組織芯片”，使用塑料材料或其他光學(xué)透明材料形成灌流空心微通道，可以模擬脈管系統(tǒng)。雖然聚二甲基硅氧烷（PDMS）通常用于制造微流控裝置，但已經(jīng)驗證了幾種剛性熱塑性聚合物（例如聚碳酸酯、環(huán)烯烴共聚物），以克服PDMS的關(guān)鍵限制，例如疏水分子的吸附和蒸發(fā)。此外，隨著微流控技術(shù)的發(fā)展和人們對該系統(tǒng)的優(yōu)化，許多復(fù)雜的微流控設(shè)備已被開發(fā)用于特定功能。

微流控技術(shù)在腫瘤免疫的應(yīng)用

通過將微流控技術(shù)與3D培養(yǎng)系統(tǒng)相結(jié)合，研究人員可以控制基質(zhì)結(jié)構(gòu)、基質(zhì)剛度、細(xì)胞組成和比率、流速和其他特征。這些設(shè)備還可以與高分辨率實時成像結(jié)合，以探索特定器官或疾病背景下的各種臨床前分析。微流控技術(shù)已廣泛應(yīng)用于癌癥生物學(xué)和癌癥免疫治療的許多方面的研究，包括腫瘤生長、癌細(xì)胞外滲、血管生成、免疫治療反應(yīng)和藥物篩選。

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