微膠囊在藥物釋放體系中已被證實具有重要的應用價值，目前關于該領域的研究主要集中于開發新型微膠囊來提高藥物釋放的效率。與通過長期頻繁的口腔攝入或注射等傳統的藥物遞送方式相比，利用微膠囊進行藥物遞送可以對藥物及其在體內的使用期進行控制。另外，微膠囊遞送方式可將藥物傳送到指定位置，避免生物學或新陳代謝等問題，這可以獲得更高的藥物遞送效率。然而，現在的微膠囊通常存在尺寸不均一、結構不穩定以及藥物突釋的問題，且其簡單的結構導致多種藥物的協同遞送仍很困難。

近來，東南大學趙遠錦教授及其團隊提出了一種可協同遞送和緩慢釋放藥物的微膠囊，其由明膠-甲基丙烯酸接枝共聚物(GelMa)內核和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)外殼組成。在微球的制備過程中，使用液滴微流控技術，溶有阿霉素(DOX)的GelMa水溶液作為內層，溶有喜樹堿(CPT)的PLGA油溶液作為中間層，聚乙烯醇(PVA)水溶液作為外層，流體接觸時乳化成均勻的雙乳液模板，通過紫外固化模板內核，通過溶劑揮發固化模板殼層(圖 1)。該過程避免了乳液的破損及包裹液的流出，因此可顯著提高藥物的包裹效率。

Figure 1 (a) Schematic diagram of a capillary microfluidic system for generating the W/O/W double emulsion templates with polymerized cores; (b) schematic diagram of the fabrication process of the drug loaded GelMa-PLGA core-shell microparticles.

當三種液體流過相應的管道時，GelMa水溶液在內相管道末端形成液滴，然后被封裝在中間層管道末端形成的PLGA液滴中(圖2a-c)。通過調節微流控裝置的孔口大小和各層流體流速，可以得到不同尺寸和結構的微膠囊。通過該方法得到的微膠囊具有相當穩定的結構（圖 2d-f），而且微膠囊的核、殼均具有相對均一的尺寸(圖 2g-i)。

Figure 2 (a–c) Real-time microscopic images of the microfluidic generation process of the W/O/W double emulsion templates encapsulated with tunable number of cores. The scale bar is 100 μm; (d–f) optical microscope image of the monodisperse core-shell double emulsions with one, two and three cores, respectively. The scale bar is 200 μm; (g–i) the size distributions of the inner radiuses and outer radiuses of the double emulsions with one, two and three cores, respectively.

由于PLGA殼和GelMa核均是體內、體外生物相容性和生物可降解性良好的材料，微膠囊會被降解而其封裝的藥物可釋放于不同位置。因此核殼結構的微膠囊可用于藥物遞送，DOX將首先從GelMa核中釋放，然后穿過PLGA殼擴散至外面。同時，CPT也隨著PLGA外殼的降解逐步釋放(圖3)。

Figure 3 In vitro accumulative CPT and DOX release from GelMa-PLGA core-shell microparticles. (a,c)Drugs release from thin shell (22 μm) microparticles; (b, d) drugs release from thick shell (60 μm) microparticles.(c,d) The first 12 h processes of (a,b), respectively. Error bars represent standard deviations.

為證明協同藥物遞送在腫瘤治療中的優勢，研究人員測試了核殼載藥微膠囊對HCT116和HepG2細胞的影響。DOX和CPT雙藥物在同種載體上協同遞送相對于單藥物釋放有更好的治療效果(圖4)。

Figure 4 Optical and fluorescence microscopy images of HCT116 cells treated with unloaded microparticles (a, d), only CPT-loaded microparticles (b, e), and DOX-CPT-co-loaded microparticles (c, f) for 24 h, respectively. The scale bar is 50 μm.

該研究團隊制備的微膠囊內核和外殼均為固化狀態，其包裹的活性藥物只能隨著載體材料的降解而緩慢釋放出來，這就避免了其他種類藥物載體所面臨的藥物突釋現象。本研究所開發的微膠囊的這些優良特性使其成為藥物遞送系統中的理想選擇。

本研究由東南大學趙遠錦教授團隊完成，于2017年1月22日在線發表于Science China Materials。

論文信息：

Yanna Li, Dan Yan, Fanfan Fu, Yuxiao Liu, Bin Zhang, Jie Wang, Luoran Shang, Zhongze Gu and Yuanjin Zhao*. Composite