一般而言，一款新藥的誕生，需要歷經(jīng)選擇藥物作用靶點、確定先導化合物、選定候選藥物、在動物上開展安全性和有效性評估、在人體上進行臨床試驗等一系列過程。

我們現(xiàn)在藥物研發(fā)主要基于分子、細胞、動物而得出的，要經(jīng)過動物到人這個過程，而不能直接在人體上進行試驗，因為會涉及到藥物毒性、有效性問題，但是動物模型跟人，還是相差很遠。因此，非常需要一個可以接近人體的疾病模型，以此來降低新藥研發(fā)成本和縮短研發(fā)時間。

類器官的應用可以大大提高藥物的研發(fā)效率。

類器官是什么

顧名思義，類器官即類似于真實器官。

類器官是利用干細胞的自我更新和分化能力,在體外培養(yǎng)形成的一種微小組織器官類似物,在很大程度上具有體內(nèi)相應器官的功能。

類器官彌補了傳統(tǒng)研究中細胞簡單模型與動物復雜模型的不足,為生命體關鍵功能研究提供了重要實驗基礎,已成為當前研究熱點,并在疾病機理研究,藥物篩選,再生醫(yī)學,生物材料評價等方面具有重大理論意義和應用前景。

以iPSC分化來源的肝臟類器官為例

iPSCs具有無限擴增及向各個細胞類型分化的多能性。從PSCs中生成組織特異細胞類型的方案有助于開發(fā)研究人類發(fā)育和疾病的新型體外模型，為藥物發(fā)現(xiàn)和細胞治療開辟了新的途徑，肝臟主要包括肝細胞、膽管細胞、內(nèi)皮細胞、星狀細胞及免疫細胞等,是遺傳和感染性疾病及藥物毒副作用的主要靶點。在過去十年內(nèi)，研究者利用優(yōu)化各種3D培養(yǎng)條件，建立了iPSCs來源的各種肝臟細胞類型的類器官模型。

類器官從2018-2020年連續(xù)3年出現(xiàn)在國家自然科學基金項目指南，也被列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃重點專項。由于類器官可以模擬體內(nèi)真實器官的三維結(jié)構(gòu)與功能，為精準醫(yī)療提供了全新的研究方法和治療手段，在一系列生物學與生物醫(yī)學中都有著廣闊的應用前景，我們有理由期待未來類器官將在生物學及臨床醫(yī)學研究領域發(fā)揮越來越大的作用。

類器官芯片是什么

類器官芯片（Organoids-on-Chips）是將“類器官”和“器官芯片”兩種生命科學和工程學領域前沿技術(shù)相結(jié)合，所締造的次世代高通量、高仿生體外模型構(gòu)建平臺，在新藥研發(fā)、疾病建模和個體化精準醫(yī)療等領域具有廣泛應用。含有某個器官特有的多種細胞類型，與人類器官擁有高度相似的組織學和基因型特征，并部分重現(xiàn)該器官的特有生理功能。

類器官芯片作為一個新興的領域,旨在使類器官變得更易于操作和可控,從而盡可能全面地反映人體內(nèi)部復雜的內(nèi)環(huán)境。類器官芯片以微型結(jié)構(gòu)為特征,具有高通量和高靈敏度的特點,可集成類器官的分選、培養(yǎng)、觀察、刺激誘導、檢測分析等一系列實驗過程于一體,應用于發(fā)育或疾病模型的構(gòu)建、藥物研發(fā)、免疫反應治療、微生物感染等多個生物領域中,使臨床的治療方案更具有預測性并大大提高了實驗的效率。

類器官芯片的應用價值

器官發(fā)育模型的構(gòu)建及發(fā)育生物學的研究

類器官芯片可準確模擬靶器官的組織結(jié)構(gòu),將微通道作為可溶性因子的來源與分布途徑,控制ECM中生化濃度梯度的分布,誘導類似體內(nèi)組織區(qū)域化。細胞間相互作用在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和信號轉(zhuǎn)導等方面非常重要,類器官芯片運用集成培養(yǎng)腔可體外模擬多器官之間的相互作用。

疾病模型的構(gòu)建及應用研究

疾病模型構(gòu)建是癌癥研究的一大難點,包括腫瘤發(fā)生發(fā)展、發(fā)育障礙、微生物感染等。在類器官芯片上培養(yǎng)患者來源的腫瘤細胞或者iPSCs,在構(gòu)建特異性疾病模型方面具有很大的潛力,能實現(xiàn)患者“個性化”治療。

藥物開發(fā)和研究

藥物研發(fā)需要考慮藥物的藥代動力學、毒副作用、遞送系統(tǒng)效率等,但由于缺乏實際可控的臨床模型而使藥物研發(fā)過程變得昂貴而漫長。類器官芯片基于其高通量、集成度高、重現(xiàn)性等優(yōu)點可減少藥物研發(fā)成本,被廣泛運用在藥物篩選和藥物分析等領域。

免疫反應

類器官在培養(yǎng)過程中會丟失一部分免疫細胞、關鍵基質(zhì)細胞和細胞因子,這會限制患者來源的類器官在化療和靶向藥物篩選中的功能測試。研究表明癌癥和免疫細胞的相互作用具有個體差異和器官差異性,因此通過類器官芯片共培養(yǎng)腫瘤類細胞和免疫細胞,并通過微流控模擬腫瘤微環(huán)境和捕捉細微動態(tài)的變化,或許能克服這一困境。

類器官的優(yōu)勢在于高仿真性，具有與人體器官高度相似的組織學特征和功能，不過在更高仿生度、可控性、可重復性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和標準化上具有優(yōu)勢，而且可以通過共培養(yǎng)技術(shù)實現(xiàn)更復雜模型的構(gòu)建，但是由單一種類細胞構(gòu)建的器官芯片模型在生物學的仿生程度不夠。

理論上，類器官芯片整合了這兩種技術(shù)路線的優(yōu)勢，是前沿技術(shù)交叉融合的實踐。2019 年，Science 雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。類器官芯片也被視為器官芯片發(fā)展最前沿的方向之一。

類器官芯片，核心要素大體可以分為芯片技術(shù)和模型構(gòu)建兩個方面，其中會涉及藥學、生物醫(yī)學工程、生物學、免疫學、醫(yī)學、材料學、流體力學等多學科知識。這是一個技術(shù)壁壘高、多學科交叉的行業(yè)，開發(fā)過程涵蓋從芯片的設計、工藝開發(fā)和生產(chǎn)，到模型構(gòu)建和功能評價、最后到藥物測試等一整套流程。

總結(jié)

類器管芯片作為一種全新的迭代模型，在醫(yī)藥研發(fā)這個萬億賽道上具有巨大的潛力，有望通過縮短研發(fā)周期、降低成本、提高新藥上市成功率，為創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)帶來變革。2021年初FDA發(fā)布白皮書表明，對于類器官芯片在新藥研發(fā)中的應用持積極態(tài)度，希望通過標準化的模型平臺，逐步實現(xiàn)對動物模型的減少和替代，同時利用類器官芯片填補多種病/生理模型的空白。

隨著國內(nèi)政策支持，藥企也開始重視和看好類器官芯片技術(shù)的實際應用價值。隨著創(chuàng)新藥的持續(xù)蓬勃發(fā)展，細胞治療、mRNA 等新療法的不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的藥物評價模型可能不再適用，也為新模型和新技術(shù)的發(fā)展提供了更多的機會。