連續(xù)流在醫(yī)藥行業(yè)的應用已進入快速發(fā)展的通道。隨著連續(xù)流技術的逐漸成熟、政府和監(jiān)管部門的推動、企業(yè)的投入和市場的需求，連續(xù)流技術已普遍被業(yè)界認可和接受。

明顯的趨勢有幾下幾點：

1.行業(yè)的認可度越來越高，政府的支持力度越來越大；

2.高校和職業(yè)技術學院連續(xù)流教育的延伸和企業(yè)連續(xù)流工藝開發(fā)平臺的普及，保障了連續(xù)流技術工業(yè)化實施所需要的技術人才；

3.世界各醫(yī)藥企業(yè)加大了連續(xù)流在早期研發(fā)中的投入，研究成果（新化合物、新方法）不斷涌現；

4.在文章和專利不斷增加的同時，成果轉化已初見成效，已出現了一批新的連續(xù)流藥品工業(yè)化制造；

5.連續(xù)流技術的集成化、多功能以及PAT技術的應用越來越普及；

6.連續(xù)流合成范圍及領域不斷擴展，不但包括傳統(tǒng)的反應類型及醫(yī)藥及精細化工行業(yè)，還延展到電化學、光化學、微波化學、納米材料以及功能材料等領域。

今天給大家介紹的是德國醫(yī)藥巨頭Bayer新藥Finerenone連續(xù)流電化學合成。

一直以來，電化學都是一種更為綠色環(huán)保的氧化還原合成工藝，因為它能有效減少甚至是避免高風險，有毒氧化劑或還原劑的使用。

但放大過程中需要非常大的電極來產生足夠的電流，同時還有無法得到均勻的電場以及電能轉化為熱能造成的能量損失等缺陷。這些缺點極大地限制了其工業(yè)化應用。

相比之下，連續(xù)流反應器可以使用較小的電極完成化學反應，從而進行高效且易于控制的工業(yè)化生產。

Bayer連續(xù)流電化學專利

由德國制藥巨頭拜耳研發(fā)的新型口服非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑Finerenone (BAY-94-8862)是一種用于治療伴有2型糖尿病或慢性腎臟病的慢性心臟衰竭藥物。

Finerenone（Bayer）是第三代口服非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），它比市場現有的MRAs更具優(yōu)勢 。

作為DN腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的附加療法，目前在美國、日本和歐盟處于III期開發(fā)階段。

如Scheme 1所示，最初的藥物化學路線是將產品作為外消旋混合物制備，然后進行手性柱色譜分離得到所需的（S）-對映體。而另一種R構型的異構體則可以通過氧化/還原反應再次轉化成外消旋混合物。

拜耳在最近的一篇專利中報道，該公司發(fā)明了一種連續(xù)流電化學生產技術，用以完成Scheme 1中的氧化和還原兩步反應，且已經為臨床實驗提供了200公斤的原料藥。

專利中提到，在1000mv的電極電壓下，釜式工藝僅能獲得低于50%的轉化率。此外，過高的電壓會導致氰基和酰胺的分解。

連續(xù)流電化學氧化：

在連續(xù)流工藝中，添加2%的DDQ作為催化劑后（如Scheme 2所示），僅需300mv的電極電壓即可獲得96%的產物收率，該氧化反應具體的連續(xù)流條件在該專利綜述中并未提及。

連續(xù)流電化學還原：

關于還原反應，專利中列舉了36g合成規(guī)模的連續(xù)流工藝條件。

如Figure 1所示，以鈦涂鉑作為工作電極（100cm2），石墨作為反電極，陽極電解液和陰極電解液的腔室通過陽離子交換膜完成分隔。

具體參數條件如下：

消旋體rac-2溶解在甲醇/DMF（1:4）中，并加入0.055M的四氟硼酸四乙胺和0.17M的醋酸，溶清后作為陽極電解液；

控制泵的循環(huán)流速為50kg/h，保持出電解室后的物料溫度為22℃，電流設定為3A；

反應10小時后，即可獲得95%的rac-1產物收率和99.5%的純度。

參考文獻：

https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/25/1873652/0/en/ Finerenone Bayer -Market-Overview-and-Drug-Profile-2017-2026.html, accessed April 30, 2020.

Hughes, D. L. Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 13-20.

David L Hughes，Org. Process Res. Dev., ? DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00156 ? Publication Date (Web): 04 May 2020

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